1、糖尿病合并冠心病的降糖药物治疗,天津医科大学代谢病医院 王家驰,糖尿病合并冠心病,Balkau B 1 :S23S31.,2型DM患者死于心脏病的危险增加23倍,Whitehall Study(10,086 men),Helsinki Study(655 men),无糖尿病者,糖尿病患者,死于冠心病的相对危险度,Paris Study(6,908 men),43.532.521.510.50,2型糖尿病和冠心病：致死性/非致死性心梗发生率,DM- diabetes mellitusMI- myocardial infarction,7年心肌梗死亡发生率,3.5%,18.8%,20.2%,45.
2、0%,Non-Diabetic,NEJM 339: 229-234, 1998,n = 1304,n = 69,n = 890,n = 169,ATP III(2001),将糖尿病视 为 CHD 等危症.,“将糖尿病视为心血管病等危病”的新观点,心血管疾病是人类死亡的最大杀手，据天津市不完全统计, 近几年来每100例死亡患者中大约有40余人死于心血管病。而心血管病的重要危险因素目前已确认应首选糖尿病。因此提出 “将糖尿病视为心血管病等危病”的新观点，糖尿病已向心血管病的防治提出了重大挑战。,在世界范围内, 人群大约50%的死亡是由大血管疾病导致的，而2型糖尿病是大血管疾病进展独立危险因素，而且
3、，与非糖尿病人群相比，2型糖尿病似乎还与加速动脉粥样硬化有关。,糖尿病是一种心血管疾病,A.H.A. 的科学论断(Circulation 1999; 100: 1134-1146),糖尿病与冠心病,与非糖尿病患者比较, 2型糖尿病患者多支血管疾病的患者率较高,病变血管支端的数目也明显大于前者. 进而言之,没有心肌梗死(MI)的糖尿病患者死亡率的风险与MI病史的非糖尿病患者相当。目前认为糖尿病应该与已经确诊的CVD高危因素并列考虑,糖尿病与冠心病,在糖尿病患者中心血管疾病（CVD）似乎在很早期就出现，在糖尿病诊断之前就已经在50%的患者中发现大血管疾病的症状。另外患者CVD的糖尿病患者的预后要明
4、显差于那些非糖尿病患者。,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病的发展,2型糖尿病,IGT,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diab
5、etes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156,胰岛素抵抗: 2型糖尿病与CVD 之间的链接,75%的2型糖尿病患者死于 CVD胰岛素抵抗是CVD独立的预测因子胰岛素抵抗 与众多 CVD 风险因素密切相关 代谢综合征胰岛素抵抗可能在2型糖尿病发生20-30年前就存在,约 50% 新诊断为糖尿病的患者存在 CVD的症状,1Gray RP 121:812.,2型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联,视网膜病, 青光眼或白内障,肾病,神经病变,微血管病变,大血管病变,脑血管疾病,冠状动脉疾病,外周血管疾病,World Health Organization
6、/International Diabetes Federation, 1999. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1):S5S20.,糖尿病合并冠心病 何时开始口服降糖药治疗,2型糖尿病是一种进展性疾病,B细胞功能最终会走向衰竭。在2型糖尿病，虽然一些控制血糖的治疗可使B细胞潜能得到发挥，但B细胞的功能仍在进行性减退。,糖尿病合并冠心病 何时开始口服降糖药治疗,UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）显示，接受饮食治疗以及接受磺脲类或双胍类药物强化治疗的 2型糖尿病患者，B细胞功能在逐渐减退 ，血糖控制越来越差。因此，疾病的进展要求医生正确调整治疗方案 ，当B细胞功能减
7、退至药物不能有效刺激其分泌正常量的胰岛素时，应及时使用胰岛素治疗，以保证其糖代谢状态正常，对冠心病患者更是如此。,糖尿病合并冠心病 何时开始口服降糖药治疗,口服降糖药,根据2型糖尿病病理生理特点，要合理选择用药，目前应用较多的治疗糖尿病的药物（口服降糖药）共有五大类。一 磺酰脲类（SU）二 双胍类（MET）三 a-糖苷酶抑制剂四 非磺脲类促胰岛素分泌剂五 噻唑烷二酮类（TZD）,口服降糖药的作用部位,磺脲类氯茴苯酸增加胰岛素分泌,二甲双胍 抑制过度产生葡萄糖,I,I,I,I,G,G,G,I,G,G,G,阿卡波糖 延缓碳水化合物的消化和吸收,一 磺酰脲类（SU）,主要作用是刺激B细胞分泌胰岛素，
8、改善胰岛素相对不足状态。它还有胰外作用，可提高胰岛素的敏感性。包括第一代的甲磺丁脲（D860），第二代的格列苯脲（优降糖），格列比嗪（美吡达），格列齐特（达美康），格列喹酮（糖适平），第三代的格列美脲（亚莫利）等。,二 双胍类（MET）,主要作用是抑制肝输出葡萄糖,也可提高胰岛素敏感性。同时抑制肠葡萄糖吸收，他不刺激B细胞分泌胰岛素。常用的有苯乙双胍（降糖灵）和二甲双胍（格华止，迪化糖锭）等。,三 a-糖苷酶抑制剂,主要作用不是刺激胰岛素分泌，也不是增加胰岛素的敏感性，而是抑制小肠a-糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖，在一定程度上可提高胰岛素敏感性。估计与降低血糖作用有关。常用的有
9、：阿卡波糖（拜唐苹），伏格列波糖（倍欣）等。,作用机理,适应症,1、适于2 型糖尿病2、可与诺和龙、磺脲类、双胍类、 文迪雅合用3、适应于餐后高血糖4、与胰岛素联合使用,IGT是心血管疾病死亡的危险因素，而IFG不是The Funagata Diabetes Study,观察时间（年）,观察时间（年）,对象为40岁以上的居民2651名 Tominaga M.et al:Diabetes Care, 22, 920,1999,累积生存率,0.00,0.50,1.00,1.50,2.00,2.50,6.1,6.1,6.9,7.0,7.7,7.8,11.1,7.8,11.0,7.8,空腹血糖 (mm
10、ol/l ),2,-,小时血糖,(,mmol/l,),Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-21.,空腹血糖和餐后2小时血糖与死亡危险性的关系,经过年龄、研究中心和性别调整,危险比值,DECODE: 降低餐后血糖的益处,降低餐后2小时血糖2mmol/l可有效预防无症状患者的早期死亡：,-,在餐后2小时血糖11.1mmol/l的患者中，28.8%的死亡可以得到预防,在餐后2小时血糖7.8mmol/l的患者中，20.5%的死亡可以得到预防,四 非磺脲类促胰岛素分泌剂,又称苯酸衍生物（快速胰岛素促泌剂）主要作用是刺激餐后胰岛素分泌，
11、不刺激餐前胰岛素分泌，对肝糖输出没有影响，能有效模拟自然，恢复生理性胰岛素分泌。早期（第一）相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效手段。常用的有瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力）。,五 噻唑烷二酮类（TZD）,是有效和理想的胰岛素增敏剂 ，是一类特定作用于胰岛素抵抗的抗糖尿病药。与传统药物相比，其优势在于它能够全面纠正代谢综合症的各种异常状态，有效控制2型糖尿病及其心血管并发症。常用的有马来酸罗格列酮（文迪雅）及吡格列酮（艾汀）。,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类药物是一类特定作用于胰岛素抵抗的抗糖尿病药物。 2型糖尿病主要是由胰岛素抵抗和胰岛素细胞功能受损所致，其合并症心脑血管疾病是该病致死的
12、主要原因。因此，在2型糖尿病及其并发症患者中，降低胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，是针对糖尿病“病因”的治疗，同时也是预防和延缓并发症进程的关键。,糖尿病合并冠心病 何时开始胰岛素治疗,胰岛素治疗,糖尿病合并冠心病应用口服降糖药（以上五大类）效果不佳时，可考虑胰岛素治疗。目前已注意到早期使用胰岛素治疗 2 型糖尿病的重要性。,胰岛素治疗,胰岛素治疗易于个体化，可选择的胰岛素有三种类型，短效胰岛素，中效胰岛素和长效胰岛素。每种胰岛素开始降低血糖的时间不同，药效持续的时间不同，因此，应根据患者对每天检测血糖的依从程度，对自身疾病的认识程度，以及每天血糖的稳定性，来确定选择哪一种胰岛素。,胰岛素治疗
13、替代治疗,对2型糖尿病患者的胰岛素治疗有两种方法，一是替代治疗，即停止口服药物治疗，开始使用人胰岛素，有三种治疗方案：方案一 预混胰岛素，每日注射两次方案二 NPH（中效胰岛素）,每日一次或两次方案三 基础-餐前加强疗法，每日注射四次,胰岛素治疗 补充治疗,2型糖尿病患者的另一种胰岛素治疗是补充治疗 ，即继续口服降糖药物治疗 ，加用人胰岛素。从早餐前或睡前0.10。2单位/公斤体重中效胰岛素或预混胰岛素开始。,在糖尿病合并冠心病患者使用降糖药的治疗过程中，还应考虑到综合治疗，强化治疗，联合治疗和个体化治疗的问题，以期达到最佳的降糖效果。,2型糖尿病中二种药物联合应用的可能选择,磺酰脲类瑞格列奈
14、,二甲双胍噻唑烷二酮类,-糖苷酶抑制剂,胰岛素,胰岛素抵抗和冠状动脉疾病严重度的相关性,Adapted from Bressler et al. Insulin resistance and coronary artery disease. Diabetologia. 1996;39:1345-1350, with permission. 1996 by Springer-Verlag,胰岛素介导的葡萄糖代谢下降 (胰岛素抵抗)与狭窄冠脉数相关（动脉粥样硬化）,胰岛素抵抗,内皮功能障碍,加速动脉粥样硬化的发生,心 血 管 疾 病,2型糖尿病,IGT,高胰岛素血症,b-细胞失代偿,微血管并发症,中心性肥胖,高血压,血脂异常,纤溶系统异常,多囊卵巢综合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点的药物治疗,糖尿病合并冠心病 早期强化治疗 对血糖控制非常重要,谢 谢,
