1、抗肿瘤植物药与抗代谢药,专 业：抗肿瘤药物带教老师：王慕华学 员：汪 龙,文献阅读一,一、抗肿瘤植物药,抗肿瘤植物药分类,1、长春碱类,不良反应： 1、长春新碱对神经系统及注射局部正常组织刺激性大，限制了其在临床上的使用。其骨髓抑制程度在长春碱类诸药中最轻。 2、长春地辛神经毒性反应介于长春碱与长春新碱之间。主要表现为肌肉疼痛、肌无力。胃肠道反应表现为恶心、呕吐、腹泻、口腔炎。骨髓抑制主要表现为白细胞减少，对血小板影响不明显。 3、长春瑞滨引起的不良反应主要表现为骨髓抑制、白细胞下降，另有贫血和由药物注射引起的局部的皮肤刺激及静脉炎等。胃肠道反应、外周神经毒性及脱发发生率均较长春新碱低。 4、
2、神经系统毒性，较易引起外周神经症状，如足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎等。一般指（趾）端麻木可不停药，如出现末梢感觉消失则为停药指征，以避免发生运动性神经病。,注意事项： 1、静脉滴注时应小心, 防止药液外漏,以免药液漏出血管外造成疼痛、皮肤坏死、溃疡。一旦出现应立刻冷敷,并用普鲁卡因封闭。防止药液溅入眼内，一旦发生应立即用大量生理盐水冲洗，以后应该用地塞米松眼膏保护。 2、长春新碱、长春瑞滨为强刺激性药物，临床上多采用快速的静脉冲入法给药（1520分钟），以减轻药物对静脉壁的刺激。 3、长春新碱注入静脉时避免日光直接照射，使用本品可使血钾、血及尿的尿酸升高（长春地辛亦可致），对诊断造成
3、干扰。,2、喜树碱类,不良反应： 1、喜树碱主要为泌尿系统反应，多在用到一个疗程累积到100-140 mg 时出现。胃肠道反应重者可出现肠麻痹和电解质紊乱，骨髓抑制较轻。 2、伊立替康的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和迟发性腹泻。迟发性腹泻定义为给药24 h 后发生的腹泻，可能与其对消化道粘膜上皮的细胞毒作用，导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌有关。腹泻发生后以大剂量洛哌丁胺进行治疗。 3、拓扑替康最常见的剂量限制性毒性反应为骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少。另有国外口服给药和静脉给药临床研究表明，口服给药的血液学毒性III- IV级中性粒细胞减少的发生率较静脉给药低，非血液学毒性呕吐
4、、腹泻、脱发可能较静脉给药多见。,注意事项： 1、羟喜树碱不宜用葡萄糖液稀释,为避免膀胱刺激及血尿发生，用药期间应鼓励患者多饮水。 2、使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗，但是可能会减弱疫苗的疗效。 3、伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，早发性腹泻 (在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生) 是因为胆碱能作用所致，可预防性使用阿托品（注意与迟发性腹泻区别，使用洛哌丁胺治疗）。,3、三尖杉生物碱类,高三尖杉酯碱 适应症：适用于各型急性非淋巴细胞白血病，对骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒细胞性白血病及真性红细胞增多症等亦有一定疗效。 用法用量：静脉滴注
5、，每日14mg，加5%葡萄糖注射液250 500ml，缓慢滴入3小时以上，以46日为一疗程，间歇12周再重复用药。 不良反应与注意事项：骨髓抑制明显，表现为全血细胞下降。心脏毒性，如窦性心动过速、房性或室性期外收缩等，故原有心律失常及各类器质性心血管疾病患者应慎用或不用，蒽环类抗生素有心肌毒性作用，老年患者及已反复采用阿霉素或柔红霉素等蒽环类抗生素治疗的患者使用三尖杉酯碱应慎用或不用，以免增加心脏毒性。,4、紫杉醇类,不良反应： 主要不良反应包括剂量相关的骨髓抑制（主要表现为中性粒细胞减少），神经毒性，亦有一定的肝、肾和心脏毒性。最严重的不良反应为支气管痉挛所致呼吸困难、血压下降、休克等严重超
6、敏反应。 使用多西他赛需注意其导致的体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加3kg或以上，体液潴留的发生率及程度是可蓄积的。,注意事项： 1、为了应用紫杉醇防止发生严重的过敏反应，所有患者应事先进行预防用药，可采用地塞米松20mg（用药前12及6小时口服），苯海拉明 (或其同类药) 50mg）以及西米替丁 (300mg) 或雷尼替丁 (50mg)（用药前3060分钟静脉注射）。 2、紫杉醇稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，最后浓度为0.3至1.2mg/ml。不提倡将未经稀释的浓缩药液接触聚氯乙烯
7、(PVC) 的用于配制滴注溶液的器皿，采用非聚氯乙烯的输液瓶和输液管，并通过所连接的过滤器过滤后输注，可减少过敏反应发生率。 3、紫杉醇与铂类药物联用时，应当先用紫杉醇，否则骨髓抑制加重；与阿霉素联合使用时，可能会提高阿霉素（和它的活性代谢物阿霉素酮）的血药浓度，在阿霉素“前”给药时，以及输注时间比推荐的输注时间（本品输注24小时，阿霉素输注48小时）长时，发生的中性粒细胞减少和口腔炎更重。,注意事项： 4、紫杉醇输注3小时比输注24小时骨髓抑制发生率和严重性低、中性粒细胞减少症不明显。 5、多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛
8、滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。 6、多西他赛预注射液溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液，最终浓度不超过0.9mg/ml。 7、多西他赛过敏反应：症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。但发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。 8、多西他赛对于肝功能有损害的病人，在基线和每个化疗周期前要检测肝功能。,5、鬼臼毒素衍生物,不良反应： 二者的毒副反应基本相同，主要为骨髓抑制、胃肠道反应和脱发( 占8% - 66%) 。偶可引起中毒性肝炎。,注意事项： 1、使用依托泊苷和替尼泊苷，不
9、宜静脉推注，静滴时速度不得过快，至少半小时，否则容易引起低血压，喉痉挛等过敏反应，在输注本品最初的3060分钟内应仔细监测患者的生命体征。 2、二者蛋白结合率较高，与其它蛋白结合的药物合用可使游离药物增高，如阿司匹林、甲苯磺丁脲和磺胺类等。,6、其他类,1、冬凌草 冬凌草甲素和冬凌草乙素为二萜类化合物, 是抗肿瘤的有效成分。冬凌草甲素对多种移植性肿瘤有明显抑制作用。对增殖期及非增殖期均有不同程度的作用, 可延缓M-G1及G2-M的进程, 使G2、M期细胞堆积。对DNA聚合酶也有抑制作用, 可导致DNA合成受阻。临床上对食管癌、肝癌、胰腺癌及膀胱癌有一定疗效。2、莪术油 莪术油从姜科植物蓬莪术根
10、茎中提得的挥发油, 对HeLa宫颈癌细胞及ECA细胞等有细胞毒作用, 体内对多种移植性肿瘤有效, 可能与其抑制癌细胞的DNA、RNA、DNA及蛋白质合成有关。主要用于早期宫颈癌, 以肿瘤局部注射为主, 配合全身给药, 亦可作瘤内注射治疗表浅肿瘤。,二、抗代谢药,机制： 抗代谢物是在化学结构上与代谢物相似的一类药物，与酶竞争性结合，抑制酶正常功能；或作为伪代谢物掺入核酸形成伪生物大分子，发生致死合成。分类： 常用抗代谢物有抗叶酸类、抗嘌呤类、抗嘧啶类药物。特点： 属于细胞周期特异性（S）药物。 一般无交叉耐药性。 抗代谢药的选择性较差，对增殖较快的正常组织如骨髓、胃肠道粘膜、生殖系统和毛发等有相
11、当的毒性。,抗代谢药分类,1、抗叶酸类,不良反应： 1、甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在骨髄和胃肠道。口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适。 2、采用培美曲塞单药治疗时的最常见不良反应（发生率20%）有乏力、恶心和食欲减退。当培美曲塞与顺铂联用时，增加的常见不良反应（发生率20%）包括呕吐、嗜中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、口腔炎/咽炎、血小板减少和便秘。,注意事项： 1、降血脂化合物 (例如考来烯胺) 与甲氨蝶呤合用时，其结合甲氨蝶呤能力大于血清蛋白。青霉素和磺胺类药物可能降低甲氨蝶呤肾清除率。 2、使用大剂量甲氨蝶呤治疗时必须给
12、予亚叶酸钙。在给予亚叶酸钙解救、水化和碱化尿液的同时须持续监测毒性作用和甲氨蝶呤清除情况。 3、使用培美曲塞需要预服药物：为降低皮肤反应的发生率和严重程度，预服地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天. 给药当天和给药后1天连服3天。为了减少毒性反应，服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000g，
13、常用剂量是400g；维生素B12剂量1000g。,注意事项： 4、由于培美曲塞与顺铂联合给药的胃肠道毒性，曾经观察到重度脱水。因此，患者在接受治疗前和/或治疗后应当接受充分的镇吐药治疗以及适宜的水化治疗。 5、培美曲塞有遗传毒性。建议性成熟的男性在治疗期间以及此后6个月内不要生育。由于培美曲塞治疗可能导致不可逆性不育，建议男性在开始治疗前咨询精子保存事宜。,2、抗嘧啶类,不良反应： 1、氟尿嘧啶主要导致恶心、食欲减退或呕吐。一般剂量多不严重。偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。 2、替吉奥可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减
14、少和溶血性贫血，须密切观察。如发现异常，应采取停药等措施。 3、阿糖胞苷综合征，主要表现为：发热、肌痛、骨痛、偶尔胸痛、斑丘疹、结膜炎和不适。通常发生于用药后6-12小时。皮质类固醇能预防和治疗此综合征。 4、在使用吉西他滨后数小时内病人可能会发生呼吸困难。这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻、几乎很少需要减少用药剂量。但若发生肺水肿、间质性肺炎和不明原因的成人呼吸窘迫综合症 应立即停药，早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。,注意事项： 1、氟尿嘧啶与甲氨喋呤合用，应先给甲氨喋呤46小时后再给予氟尿嘧啶，否则会减效。 2、卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，
15、若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。 3、替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期。 4、氟尿嘧啶类可导致皮肤色素沉着,多出现于面部和四肢,嘱患者避免直接接受阳光照射,因为照射可致色素沉着加重。 5、如果吉西他滨与放射治疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放射治疗的间隔至少4周。,3、抗嘌呤类,不良反应与注意事项： 1、常见的毒性反应为骨髓抑制，可有白细胞及血小板减少。 2、白血病时有大量白血病细胞破坏，在服本品时则破坏更多，致使血液及尿中尿酸浓度明显增高，可
16、对诊断造成干扰，严重者可产生尿酸盐肾结石。 3、服药患者应适当增加水的摄入量，并使尿液保持碱性，或同时服用别嘌呤醇以防止患者血清尿酸含量的增高及尿酸性肾病的形成。 4、巯嘌呤不能与别嘌醇、甲氨蝶呤合用，因为这两种药抑制黄嘌呤氧化酶，抑制本药的代谢，从而明显增加本药的毒性。,参考文献：1.何振伟.抗肿瘤植物药的应用进展J.医药导报,2006,25(12): 1303-1305.2.何苗苗,刘光斌,姜芳宁等.浅析临床药师对抗肿瘤药物的药学监护J.肿瘤药学,2013,3(1):70-74.3.赵惠.紫杉醇为主的化疗药学监护J.河北医药,2013,35(10): 1565-15664.牛晓辉,徐海荣.骨肉瘤的化疗进展J.中国癌症杂志,2012,22 (9):663-668.5.王琳,秦叔逵.口服氟尿嘧啶类制剂治疗进展期胃癌的新进展J. 中国处方药,2009,1:62-65.6.张石革.抗肿瘤药治疗监护与不良反应的规避J.中国药房,2010, 21(14):1258-1261.,谢谢大家！,
