1、2018/7/20,1,肿瘤抗血管生成治疗的耐药机制,胡晓璐MG1530110药理学,肿瘤血管依赖性理论的提出,1787 最初描述血管生成 Dr John Hunter1800 一些德过病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化1945 Algire 提出肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）和血管新生化(neovasclarzation)的概念1971 里程碑的发表：Judah Folkman,2018/7/20,2,Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent,2018/7/20,3,血管生成与肿瘤的关系,肿瘤无新生血管时，直径很少超过2-3nm，处
2、于休眠状态肿瘤分泌大量血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成,促进供给营养和氧的血管形成一旦血管长入肿瘤，供给营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，代谢产物也被及时清除,肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）是肿瘤发生、生长和浸润与转移的重要条件。,2018/7/20,4,抗血管生成治疗,抗血管生成、阻断血供来抑制肿瘤生长逐步成为治疗肿瘤的一个重要方案，肿瘤血管生成抑制剂( tumor angiogenesis inhibitor) 已得到深入研究并广泛应用于临床。目前研究显示, 抗肿瘤血管生成治疗, 可改善患者的生存状况, 常见肿瘤的治愈率也有了一定程度的提高, 但临床中仍遇
3、见一些问题。,2018/7/20,5,研究表明许多肿瘤患者在接受血管抑制剂治疗时或治疗数月之后，肿瘤能够适应血管生成抑制剂的存在，逃避抗血管生成治疗，即肿瘤对血管生成抑制剂产生了耐药现象。,耐药现象,2018/7/20,6,替代性促血管生成因子或通道的增强表达 替代性促血管生成因子的增强表达 Dll4 / Notch 信号通路肿瘤缺氧环境 血管重构机制 缺氧易动员骨髓来源细胞,肿瘤抗血管生成耐药的分子机制,2018/7/20,7,VEGF-VEGF轴-抗血管生成治疗主要作用靶点,VEGF(vascular endothelial growth factor)是调节血管生成的最重要调节因子。血管
4、生成抑制剂通过阻断VEGF通路的某个特定环节而发挥作用。例如, 贝伐单抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制剂(Sunitinib)阻断VEGFR-1、 VEGFR-2等。,定向迁移、管形成、攀形成,VEGF,Tumor,VEGFR,EC活化,血管建立,贝伐单抗,酪氨酸激酶抑制剂,2018/7/20,8,替代性促血管生成因子的增强表达,在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF) 、血小板源性生长因子( plateletderived growth factor，PDGF) 、胎盘生长因子( placental growth factor
5、，PLGF) 和肿瘤坏死因子 等其他血管生成因子。,2018/7/20,9,2018/7/20,10,肿瘤血管生成另一关键通路：Dll4 / Notch 信号通路,Notch 受体有多种跨膜配体，与血管生成相关的Delta样配体4( delta-like ligand 4，Dll4) 只表达于内皮细胞表面。,Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用，Notch蛋白经过三次剪切，由胞内段（NICD）释放入胞质，并进入细胞核与转录因子CSL结合, 形成NICD/CSL转录激活复合体，从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋(basichelix-loop- h
6、elix,bHLH)转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。,Dll4 基因及蛋白在A549 细胞中表达，特异性阻断Dll4/Notch 信号通路能有效促进A549 细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成来达到阻遏肿瘤的生长。,2018/7/20,11,2018/7/20,12,肿瘤缺氧环境,在缺氧微环境中，肿瘤细胞能够通过改变代谢方式，抑制免疫细胞的抗肿瘤作用，易于发生侵袭、转移和激活耐药基因等途径提高自身的适应能力。缺氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1)是调节肿瘤细胞缺氧反应的重要调控因子。HIF-1在许多肿瘤中大量表达, 并与肿瘤的发生发展、侵袭转
7、移、新生血管生成、凋亡及化疗耐药等密药中, 缺氧也起了重要的作用。,2018/7/20,13,缺氧易动员骨髓来源细胞,Du等在研究神经胶质瘤过程中发现，在缺乏HIF的对照组中，骨髓源性细胞较少，肿瘤血管生成被抑制; 而实验组中肿瘤的新生血管明显增多，这与HIF募集髓源性CD45+、CDl33+ 细胞参与血管生成相关。,2018/7/20,14,2018/7/20,15,缺氧致血管重构,缺氧致血管重构( vascular remodeling，V)血管重构是慢性缺氧的重要标志，肿瘤由于自身的生长特性易出现缺血缺氧，且抗血管生成治疗会进一步加重其缺血缺氧，因此很可能会出现V。重构的中心血管管腔直径增大，血管壁细胞( vascular mural cell，VMC) 增殖，ephrinB2 等因子表达增加，重构血管的稳定性增加。据报道，抗VEGF 治疗停止后会出现快速的肿瘤血运重建。,2018/7/20,16,血管重构机制,Huang等研究表明，长期使用血管生成抑制剂后，肿瘤出现了V，这些血管稳定性提高，更好地增加了肿瘤血供，促进其生长、展。长期抗血管治疗的肿瘤发生耐药，其获得性耐药机制可能是肿瘤通过重塑的稳定性增加的血管来适应治疗。,其他耐药机制,血管生成方式多样性肿瘤细胞的异质性与药物相关的多重耐药机制等,2018/7/20,17,2018/7/20,18,THANK YOU!,
