1、癫痫最新指南更新解读,首都医科大学附属北京天坛医院 李志梅,规范化治疗与综合管理,癫痫治疗的历史进步,抗癫痫新药在临床越来越多的使用癫痫外科治疗迷走神经刺激术生酮饮食,Karceski S, Morrell M, Carpenter D. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,癫痫治疗的历史进步,1937年,1857年,1857溴化物,1912苯巴比妥类,1974年,1987年,1938苯妥英钠,1938，扑米酮1960，乙琥胺1963，卡马西平 ,1974丙戊酸,广谱AED开创了新纪元第一种以作用机制为基础的AED不良反应较之前AED轻,新型AEDs1989，唑尼沙胺
2、1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴喷丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加宾1999，奥卡西平2000，左乙拉西坦,1. 童晓欣, 童萼塘. 抗癫痫药物的发展史与新型抗癫痫药. 医药导报. 2007;26(2):111-115.2. Loscher W.CNS Drugs. 2002;16(10):669-694.,传统AEDs与新型AEDs的疗效差异,1 Kwan P, Brodie MJ. N Engl Med. 2000; 342:314-315 2 Payakachat et al. J Manag Care Pharma 2006;55-6
3、0.,近10年的更新与发展？,最新更新指南,2013年 ILAE指南更新国际抗癫痫联盟,国际抗癫痫联盟(ILAE)是一个由40多个国家的抗癫痫协会组成的全球性抗癫痫机构ILAE每四年选举一届新的管理委员会来负责机构的工作。管理委员会负责组织世界各地的专家，就癫痫的分类、诊断、抗癫痫药(AED)治疗、癫痫的外科治疗等问题开会讨论。治疗策略方面ILAE设有几个分委会，其中包括制定治疗指南的分委会。,ILAE 证据级别,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE 证据级别,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. do
4、i: 10.1111/epi.12074,ILAE 主要推荐级别定义,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐,成人部分起源的癫痫,儿童部分起源的癫痫,老人部分起源的癫痫,成人全身强直阵挛发作,儿童全身强直阵挛发作,儿童失神发作,儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫（BECTS）,青少年肌阵挛癫痫（JME）,成人全身强直阵挛发作,4项RCT （III级证据4项）4项meta分析,新证据汇总（2006-2012）,获得新的 I 级或 II 级证据,获得新的 III 级证据,无,VPA, CBZ, LEV,
5、 LTG, PHT, TPM,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,重要研究证据介绍,丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯,SANAD研究证据2007年一项含716名患者的大规模开放性研究比较了丙戊酸钠、托吡酯和拉莫三嗪治疗全身强直阵挛发作和未分类癫痫的疗效。随机抽样时间到治疗失败时间丙戊酸钠显著优于托吡酯特发性全面性癫痫患者，丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪和托吡酯,Glauser T A, Cnaan A, Shinnar S, et al. New England Journal of Medicine, 2010, 362(9): 790-
6、799.,成人全身强直阵挛发作推荐级别更新,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐,成人部分起源的癫痫,儿童部分起源的癫痫,老人部分起源的癫痫,成人全身强直阵挛发作,儿童全身强直阵挛发作,儿童失神发作,儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫（BECTS）,青少年肌阵挛癫痫（JME）,儿童全身强直阵挛发作推荐级别更新,儿童全身强直阵挛发作2006-2012年间无新证据更新,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癫痫治疗分
7、类推荐,成人部分起源的癫痫,儿童部分起源的癫痫,老人部分起源的癫痫,成人全身强直阵挛发作,儿童全身强直阵挛发作,儿童失神发作,儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫（BECTS）,青少年肌阵挛癫痫（JME）,儿童失神发作,2项RCT （I级证据1项 III级证据1项）1项meta分析1项系统综述,新证据汇总（2006-2012）,获得新的 I 级或 II 级证据,获得新的 III 级证据,VPA, ESM, LTG,LEV,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,重要研究证据介绍,丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺,2010年一项双盲优效性研究在44
8、6例儿童失神发作患者中比较了丙戊酸钠、乙琥胺和拉莫三嗪的疗效。治疗20周时治疗成功率：丙戊酸钠 66%乙琥胺 58%拉莫三嗪 39%治疗20周丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪,Glauser T A, Cnaan A, Shinnar S, et al. New England Journal of Medicine, 2010, 362(9): 790-799.,儿童失神发作推荐级别更新,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐,成人部分起源的癫痫,儿童部分起源的癫痫,老人部分起源的癫痫,成人全身强直
9、阵挛发作,儿童全身强直阵挛发作,儿童失神发作,儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫（BECTS）,青少年肌阵挛癫痫（JME）,成人部分起源的癫痫,6项RCT （I级证据2项 III级证据4项）4项meta分析,新证据汇总（2006-2012）,获得新的 I 级或 II 级证据,获得新的 III 级证据,LEV, ZNS,LTG, OXC, PHT, TPM, GBP,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,重要研究证据介绍,I级证据 2007年一项含579例患者的非劣效性研究比较了左乙拉西坦和卡马西平控释片单药治疗的疗效，部分性起源癫痫亚组
10、结果6周癫痫无发作率左乙拉西坦（73.3%）和卡马西平（72.5%）相当I级证据 2012年一项含583例未经治疗的部分性起源癫痫患者的非劣效性研究比较了唑沙尼胺和卡马西平控制片单药治疗疗效，26周癫痫无发作率唑沙尼胺（79.4%）与卡马西平（83.7%）相当,卡马西平、左乙拉西坦、唑沙尼胺,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,成人部分起源癫痫推荐级别更新,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,Meta分析：抗癫痫药物治疗部分起源癫痫的疗效与耐受性,包含6346例患
11、者共43项研究评估目前传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物治疗难治性部分性癫痫的疗效和耐受性,Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol.2013 Nov;76(5):649-67,抗癫痫药物疗效和耐受性综合评价,抗癫痫药物疗效和耐受性平衡方面，丙戊酸钠、左乙拉西坦、加巴喷丁在所有抗癫痫药物中最为突出,Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol.2013 Nov;76(5):649-67,ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐,成人部分起源的癫痫,儿童部分起源的癫痫,老人部分起源的癫痫,成人全身强直阵挛发作,儿童全身强直阵挛发作,儿童失
12、神发作,儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫（BECTS）,青少年肌阵挛癫痫（JME）,儿童部分起源的癫痫,2项RCT （III级证据2项）4项meta分析,新证据汇总（2006-2012）,获得新的 I 级或 II 级证据,获得新的 III 级证据,无,CBZ, VGB, ZNS,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,儿童部分起源癫痫推荐级别更新,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐,成人部分起源的癫痫,儿童部分起源的癫痫,老人部分起
13、源的癫痫,成人全身强直阵挛发作,儿童全身强直阵挛发作,儿童失神发作,儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫（BECTS）,青少年肌阵挛癫痫（JME）,老人部分起源癫痫推荐级别更新,2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III）CBZ, LTG获得新的证据,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐,成人部分起源的癫痫,儿童部分起源的癫痫,老人部分起源的癫痫,成人全身强直阵挛发作,儿童全身强直阵挛发作,儿童失神发作,儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫（BECTS）,青少年肌阵挛癫痫（JME）,BECTs推
14、荐级别更新,2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III）LEV, OXC获得新的证据,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐,成人部分起源的癫痫,儿童部分起源的癫痫,老人部分起源的癫痫,成人全身强直阵挛发作,儿童全身强直阵挛发作,儿童失神发作,儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫（BECTS）,青少年肌阵挛癫痫（JME）,青少年肌阵挛癫痫推荐级别更新,2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III）TPM, VPA获得新的证据,Epilepsia, *(*):1-13, 2013.
15、 doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南更新总结,ILAE指南严格按照循证医学的原则对临床研究的结果进行评估，客观公正，具有极强的治疗指导价值丙戊酸钠和乙琥胺成为儿童失神发作的A级推荐药物左乙拉西坦、唑尼沙胺成为成人部分起源癫痫的A级推荐药物老人部分起源癫痫、儿童全身强直阵挛发作、JME、BECTs没有高质量的证据更新传统药物如丙戊酸钠、卡马西平在不同类型癫痫中的作用仍不可取代现有的临床证据尚不能说明新型抗癫痫药物的安全性、耐受性比传统药物更具优势,NICE2012指南-综合治疗与管理,2012年 NICE指南更新英国国家健康与临床优化研究所,1.8 疾病管理,1.9 药物
16、治疗,1.12 生酮饮食,1.13 迷走神经刺激,1.11 精神心理干预,NICE clinical guideline 137,NICE2012 癫痫的诊断人群定义,儿童,出生28天到11岁的癫痫患者,青年,12岁到17岁的癫痫患者,成人,18岁以上的癫痫患者,老人,65岁以上的癫痫患者,NICE clinical guideline 137,NICE2012 药物治疗建议,选择药物时需个体化选药,抗癫痫药物的选择应根据癫痫发作类型、癫痫综合征类型、合并用药、合并症、患者的生活方式、患者及其家属与看护者的意愿综合考虑,NICE clinical guideline 137,NICE2012
17、药物治疗建议,Case 1 13岁，女性 主诉：发作性四肢抽搐，意识丧失2月，清醒时发作。2次。 出生史（-） 生长发育正常 癫痫家族史（-） 其他发作形式？（追问病史） 晨起为著的上肢不自主抖动1年，否认失神。,NICE2012 药物治疗建议,头核磁（-）VEEG,NICE2012 药物治疗建议,发作类型 全面强直阵挛发作 肌阵挛发作 综合征类型 青少年肌阵挛癫痫,NICE2012 药物治疗建议,如何选用AEDs? 左乙拉西坦 1500mg/d GTCS 拉莫三嗪 200mg/d myoclonic 丙戊酸钠 750mg/d seizure free,NICE2012 药物治疗建议,应尽可能
18、进行单药治疗，如果起始治疗不成功，可先考虑更换另一种药物继续单药治疗 单药治疗 换药治疗 联合治疗,NICE2012 药物治疗建议,若因不良反应或癫痫继续发作导致药物治疗失败，添加药物可逐步加至耐受剂量后先前药物方可逐步减量注意严重不良反应的情况（皮疹、血液系统异常等）,NICE2012 药物治疗建议,当单药治疗的尝试无法控制癫痫发作时方可考虑联合治疗，若联合治疗的尝试未能带来预期收益，应换回患者既往最易接受的治疗方案,NICE2012 药物治疗建议,因生物利用度和药代动力学差异，同一药物长期治疗过程中不建议更换不同商家的药物。,NICE clinical guideline 137,NICE
19、 2012 不同癫痫类型的治疗推荐,NICE clinical guideline 137,NICE 2012 癫痫综合征的治疗推荐,NICE2012 精神心理学干预,精神心理学干预可作为药物治疗的补充,精神心理学干预包括放松疗法、认知行为治疗和生物反馈治疗癫痫患者接受了最佳的药物治疗仍不足以控制癫痫时可以联合精神心理学干预精神心理学干预能够提高部分患者的生活质量精神心理学干预可用于治疗耐药的儿童和青少年癫痫患者精神心理学干预作为辅助疗法不能替代药物治疗，目前尚不能证明其能够减少癫痫发作频率,NICE clinical guideline 137,癫痫的精神共病,高发病率：1/3患者存在精神共
20、病抑郁焦虑其他精神障碍,癫痫的精神共病-抑郁,终身发生率：17%-43%临床表现 严重抑郁 心理沮丧 非特定性抑郁障碍 亚综合征抑郁发作 迟滞性抑郁 激越性抑郁,癫痫的精神共病-抑郁,危险因素 多种抗癫痫药物治疗 病程长 部分性发作 癫痫发作频繁 医源性 对精神不利的AEDs 既往精神病史者停用稳定情绪的AEDs 抗抑郁治疗中加用肝酶诱导作用的AEDs (PB、CBZ、大剂量TPM、OTC),癫痫的精神共病-抑郁,机制 结构异常：海马、杏仁核、额叶萎缩 神经递质异常：5羟色胺水平下降,癫痫的精神共病-抑郁,诊断：临床+量表预防 易感者尽量避免应用对精神有不利影响的AEDs 作用于GABA的AE
21、Ds（苯巴比妥、苯二氮卓类、噻加宾、氨己烯酸、加巴喷丁）苯巴比妥、苯二氮卓类 剂量相关性 抑制5羟色胺分泌作用以及其他引起抑郁的AEDs(托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦),癫痫的精神共病-抑郁,停用有情绪稳定作用的AEDs，应监测精神状态 丙戊酸、卡马西平、奥卡希平、拉莫三嗪 应用酶诱导作用的AEDs，调整APDs剂量 癫痫外科术前评估患者精神心理状态,癫痫的精神共病-抑郁,治疗 抗抑郁药物 认知行为治疗 调整抗癫痫药物,癫痫的精神共病-抑郁,癫痫的精神共病-抑郁,抗抑郁药物 首选SSRIs 合并抑郁焦虑SSRIs,SSNIs均有效 小剂量开始，缓慢加量，不能突然停用 SSRIs(肝酶抑制剂)可
22、以增加AEDs的血药浓度 注意识别双向情感障碍 重度抑郁建议精神专科就诊 增加癫痫发作？ SSRIs,SSNIs,仅血药浓度过高以及代谢缓慢时发作增多 治疗剂量可致发作：氯丙咪嗪、麦普替林、丁胺苯丙酮、氯呱氧卓,癫痫的精神共病-焦虑,发生率：11%-23%临床表现 全面性焦虑 惊恐发作 强迫观念及强迫行为 恐惧症 社会焦虑,癫痫的精神共病-焦虑,SSRIs类药物苯二氮卓类药物个体化治疗,NICE2012 生酮饮食,转诊到三级医院的儿童和青少年在接受合适的药物治疗后仍未无明显治疗反应的患者可考虑生酮饮食,生酮饮食是2012更新的新增内容,NICE clinical guideline 137,高
23、脂低碳水化合物适当蛋白质,NICE2012 迷走神经刺激术,对于耐受药物治疗且不适合外科切除手术的患者，迷走神经刺激术可作为减少癫痫发作频率的辅助治疗手段。主要包括成人、青少年和儿童伴或不伴继发全面性发作的部分起源癫痫和全面性癫痫可能改善情绪，控制抑郁弥补药物治疗的蜜月效应,迷走神经刺激是部分难治癫痫的辅助治疗手段,NICE clinical guideline 137,总 结,丙戊酸钠和乙琥胺成为儿童失神发作的A级推荐药物左乙拉西坦和唑沙尼胺成为成人部分起源癫痫的A级推荐药物,癫痫治疗应是由患者、家属、医师共同参与的以药物治疗为基础的综合考虑疗效、安全性、生活质量的过程传统药物如丙戊酸钠仍然是多种癫痫类型及癫痫综合征的一线用药新型抗癫痫药物治疗个别类型的癫痫有确切疗效精神心理干预、生酮饮食、迷走神经刺激术可作为补充治疗手段,Thank You !,谢谢！,
