1、EGFR突变的晚期NSCLC治疗新进展,非小细胞肺癌的驱动基因组成,Shi Y et al. J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154-62.,East Asia,Others,EGFR驱动基因的发现开启了肺癌靶向治疗,主要内容,EGFR-TKI的作用机制EGFR突变的检测标本及方法晚期EGFR突变NSCLC治疗及新进展EGFR-TKI进展后治疗及耐药机制探讨EGFR少见突变的治疗情况,EGFR基因位于7号染色体短臂12-14区，其由28个外显子组成其酪氨酸激酶功能区由18-24外显子编码，检测发现EGFR基因突变90%发生在19-21外显子,Sharma et al
2、. Nature Reviews Cancer 7, 169181,EGFR突变,EGFR-TKI的作用机制：,European Journal of Cancer 37 (2001) S3S8.Lung Cancer. 2003 Aug;41Suppl 1:S29-42.,小分子EGFR-TKI 抑制剂通过扩散进入肿瘤细胞后与ATP竞争性结合TK催化结合域的ATP结合位点，从而抑制TK的磷酸化，阻断受体下游信号的传导。,EGFR突变的检测标本及方法：,检测人群：所有肺腺癌患者；肺鳞癌患者中不吸烟者、组织分型中伴有腺鳞癌类型经典检测标本：原发部位组织（手术、微创）、转移部位肿瘤组织（胸水、淋巴
3、结）新型检测标本：肿瘤患者的血液, 尿液常用检测方法：直接测序法：直观且相对成本低；已知和未知突变序列；工作量大且敏感性低，易污染突变扩增阻滞系统（ARMS ）：检查已知突变，高效方便，费用略高二代测序（ NGS ）：一次检测多种突变基因，快速，平均成本低，多用于体液检查,2016年6月1日美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个基于血液样本的基因检测技术,十项随机研究奠定了EGFR-TKI一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2
4、010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013, Lu S et al ASCO 2015, Shi YK et al ASCO 2016,IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者显著延长生活质量维持时间,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,无恶化率,CONVINCE研究：,III期、开放、随机、多中心临床研究NCT01719536，中国18个研究中心
5、首要终点：PFS（RECIST 1.1，独立评审）次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安全性与耐受性分层因素：突变类型、PS评分、吸烟状态、疾病分期,Yuankai Shi. Abs 9041 ASCO 2016.,主要终点PFS：研究者评估，总体人群,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,9.9m,7.3m,PFS分层分析森林图,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,埃克替尼组更佳,对照组更佳,安全性：总体安全性,埃克替尼组与化疗组相比，不良事件、3级以上不良事件级药物相关不良事件发生率均显著更低,Shi
6、 YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,研究结论：一线埃克替尼在EGFR敏感突变的肺腺癌中较顺铂加培美曲塞后培美曲塞维持化疗显著改善PFS，且耐受性良好,CONVINCE研究小结：,CONVINCE研究是埃克替尼首个针对EGFR突变一线患者开展的头对头比较的临床研究，也是中国患者入组例数量多的一线研究CONVINCE研究达到预先设定的终点PFS：埃克替尼 VS 化疗+维持: 9.9m vs 7.3m; HR 0.67, p=0.008客观缓解率ORR：64.8%VS 33.85%安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，P 化疗,Yang JJ,et al. Lung
7、 Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,缓慢进展患者总体生存好于快速进展,一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究,目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间,Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.,R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD,研究结论
8、：约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗,EGFR-TKI联合化疗：IMPRESS研究,Soria JC, et al. 2016 ESMO Abstract 1201O.,ORR和DCR(次要终点)1吉非替尼+CT组与安慰剂+CT组的ORR(p=0.760)或DCR(p=0.308)无统计学显著性差异,a主要的带有协变量的COX分析，HR1
9、提示吉非替尼进展风险更低1. Soria JC, et al. Lancet Oncol 2015;16(8):990-998.Soria JC, et al. 2016 ESMO Abstract 1201O.,IMPRESS研究结果：,IMPRESS研究结果不支持在疾病进展（RESIST标准）后，二线使用含铂两药的基础上联合使用吉非替尼,PFS亚组分析,T790M (),T790M (),Tony Mok-Presented on Oral Session 17: EGFR Mutant Lung Cancer in 2015 WCLC,最终总生存 (66%成熟度),Soria JC, e
10、t al. 2016 ESMO Abstract 1201O.,总生存(存在或不存在脑转移以及T790M突变状态加入基线协变量),HR(95%CI)=1.31(0.97,1.77)P=0.082,EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略继续EGFR-TKI联合化疗 LUX Lung 5,Schuler M, et al. 2014 ASCO Abstract 8019.,单中心、单臂、开放，在使用凯美纳 125mg tid 治疗进展后，增加剂量治疗非小细胞肺癌患者，观察其疗效和安全性的临床试验,主要终点：PFS 次要终点：ORR，DCR， 安全性指标,晚期NSCLC (IIIB/IV)接受过1-2
11、次化疗年龄18岁PS 0-2 预计生存时间至少 12周,PD,凯美纳125mg tid,凯美纳250mg tid,凯美纳375mg tid,PD,PD,PFS1,PFS3,PFS2,EGFR-TKI加量治疗：,TKI耐药后不同剂量的中位PFS,PFS 125：4.4 monthsPFS 250：2.1 monthsPFS 375：2.4 months,不良反应,研究结论：埃克替尼250mg Tid或375mg Tid安全性良好NSCLC患者接受埃克替尼125mg Tid进站后增加剂量仍可获益埃克替尼常规剂量中位PFS超过3个月的患者在增加剂量时获益更加明显,CSCO原发性肺癌诊疗指南 2016
12、.V1版（2016.11.22更新）,进展原因分为原发性耐药和获得性耐药：,Lancet Oncol 2015; 16: e44759,TKI获得性耐药的定义：既往接受过单药EGFR-TKI治疗；符合以下标准之一：存在EGFR基因敏感突变(如G719X、19del、L858R、L561Q)；一线使用EGFR-TKI有临床获益，包括完全缓解(CR)、部分缓解PR或超过6个月的疾病稳定(SD)；持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后疾病进展；停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗,Unknown30%,PIK3CA 5%,SCLC 14%,MET amp 5%,T790M 49%
13、,再次检测很有必要！,？,从分子机制研究EGFR-TKI获得性耐药,EGFR 靶基因改变60%,旁路激活20%,机制不明15-20%,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,T790M导致EGFR TKI耐药存在两种可能的机制,T790M突变是20号外显子的790位点出现了错以突变，苏氨酸(T)被替换为甲硫氨酸(M)，使侧链空间结构增大，出现位阻现象（steric hindrance），阻碍了EGFR TKI与EGFR的结合，T790M突变还导致EGFR与ATP亲和力增加并显著降低了EGFR TKI的作用,33,Kobayashi S, et
14、al. N Engl J Med 2005;352:786792;Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:10461061.,厄洛替尼与EGFR结合,厄洛替尼与T790M EGFR结合,吉非替尼与T790M EGFR结合,CL-387,785与T790M EGFR结合,空间结构上阻止了EGFR TKI的结合, 同时增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力,第三代EGFR-TKI：,Janne. NEJM2015；Sequist.ASCO2015.Abs8001Keunchil Park. Abs 9055 ASCO 2016.；Daniel Shao-Wen
15、g Tan. Abs 9044 ASCO 2016.；Helena Yu. Abs 9050 ASCO 2016.LI Zhang ESMO 2016,AZD9291通过与C797氨基酸共价键结合，选择性、不可逆抑制EGFR敏感突变伴T790M突变的肿瘤细胞,AZD9291能够不可逆的与EGFR激酶ATP结合位点的第797位氨基酸半胱氨酸结合，从而抑制EGFR激酶磷酸化及下游肿瘤信号通路的激活AZD9291的化学结构较一代、二代TKI及其他三代TKI（如Rociletinib和WZ4002 ）差异明显,35,1. Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:10
16、461061;2. Kobayashi S, et al. N Engl J Med 2005;352:786792;3. Peters S, et al. Cancer Treat Rev 2014;40:917926.,吉非替尼化学结构,AZD9291化学结构,N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.,关键入组标准：年龄18岁(日本20岁)确认EGFRm+至少有一个可重复评估病灶PS：0/1脏器功能可接受允许有稳定脑转移,主要终点：评估T790+的NSCLCAZD9291疗效首要重点指标：（ORR）次要终点指标：DCR、mPFS,不符合入组条件,
17、AURA 2: AZD9291,J. Yang, LBA2_PR: 14th April 2016,AUAR结果更新在63例期扩展队列中的缓解率为71%， 中位PFS为9.7个月，在411例患者的两项期研究的合并分析的缓解率为66%，中位PFS为11个月。,AURA 2: AZD9291,第三代TKI是否可以代替第一代TKI?如何解释在T790M阴性的患者中代TKI 有效率达1030%？第三代TKI耐药后治疗？,第三代TKI抑制剂用于一线治疗（ LBA1_PR）:显示总缓解率为77%。其160mg剂量组的中位无进展生存（PFS）为19.3个月，但现在仅进行I 期临床试验，进一步的结果仍需期待。
18、肿瘤不同部位存在异质性，EGFR-TKI的再治疗效应，活性代谢产物激活旁通路、检测的假阴性。耐药后再次检测为重点，同时联合治疗成为更有效趋势，但如何权衡获益、不良反应及经济效益仍需个体化，同时针对新耐药基因为靶点的药物为研发趋势。,关于第三代TKI思考,LBA1_PR,Abstract ELCC.2016,第三代EGFR-TKI的耐药研究,T790M突变+C797S,T790M突变+旁路、下游信号通路激活,T790M突变缺失，旁路、下游信号通路激活,第三代EGFR-TKIs的耐药基因,研究发现C797(C797S及C797G)为三代EGFR TKIs最常见的继发耐药基因另外两个耐药基因L718
19、Q及L844V更多发生于WZ4002及CO1686的耐药模型,Ercan D et al.Clin Cancer Res. 2015 Sep 1;21(17):3913-23.,三代EGFR TKIs一线治疗后的产生耐药EGFR C797S仍对一代EGFR TKIs 敏感,Niederst MJ et al.Clin Cancer Res. 2015 Sep 1;21(17):3924-33.,EGFR L798I,Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting,EGFR L798I促使Rociletinib、第二代和三代EGFR TKI
20、s耐药,Chabon JJ, et al. 2016 ASCO Abstract 9000.,其他多种耐药机制影响疾病转归,* 采用CAPP-Seq ctDNA分析法确定MET状态。FISH用于肿瘤活检或既往患者病史Chabon JJ, et al. 2016 ASCO Abstract 9000.,AZD9291耐药后携带C797S突变患者,EA1045联合爱必妥在小鼠模型中的有效率高达80%,2016.05 Nature.,其他耐药基因对应化合物的研发进展,EGFR-TKI耐药后治疗策略：个体化治疗,第三代 EGFR TKI,EP 方案,其他旁路信号通路抑制,免疫靶向治疗？化疗？,二次检测
21、,肺癌EGFR-TKI耐药后何去何从？,EGFR少见突变的治疗,定义：除19del和21 L858R以外的所有突变被称为少见突变，约占EGFR突变的10%左右。如18外显子G719X，20外显子T790M和插入突变，21外显子L861Q等。,相比于敏感突变，少见突变的总生存期更短，TKI缓解率更低。,Zoltan Lohinai.J Thorac Oncol. 2015,EGFR-TKI对少见突变的疗效：,2008-2011年来自法国ERMETIC-IFCT 网络的10117例患者进入研究9070例（90%）完成EGFR-基因突变检测，1047例（10%）检测到突变，其中102例 为少见突变（
22、18或20外显子突变）出现少见突变的患者大多为吸烟者或者 曾经吸烟者（62%）55例接受TKI（Gefitinib，Erlotinib，Afatinib） 治疗，47例可评价疗效，PR15%，SD32%，DCR47%18和20外显子单一突变的疗效没有差异，但是同时合并18和20外显子突变的患者ORR和DCR明显提高，分别是57%和86%18外显子突变的中位OS优于20外显子突变（22.0 VS 9.5月）,来自台湾的18个中心，共161例少见突变患者：,第一代TKI，治疗少见突变的疗效劣于常见突变,第二代Afatinib对于少见突变患者的疗效研究：,少见突变分组：Group1:18-21外显子
23、单个点突变或者复合突变（50.7%）Group2:20外显子T790M突变或合并其他少见突变（18.7%）Group3:20外显子插入突变（30.7%）,常见突变19del 和21 L858R占EGFR突变约90%，少见突变约10%-G719X，L861Q和S768I较为常见（约占6-7%），对EGFR-TKI治疗也较敏感，第二代TKI疗效更优-Afatinib对T790M突变合并少见突变的疗效较差，ORR约15%,PFS约2-3个月-对于20外显子的插入突变，Afatinib治疗的ORR低于10%,总结：,EGFR-TKI的作用机制EGFR突变的检测标本及方法晚期EGFR突变NSCLC治疗及新进展EGFR-TKI进展后治疗及耐药机制探讨EGFR少见突变的治疗情况,活检,新药,个体化,精准医疗,
