1、,肺癌相关标志物的临床应用,内容提要,肺癌的流行病学及疾病简介肺癌的诊疗流程血清肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用罗氏ProGRP性能特点,内容提要,肺癌的流行病学及疾病简介肺癌的诊疗流程血清肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用罗氏ProGRP性能特点,肺癌-全球性死亡率高的疾病,过去几十年成为最常见的恶性肿瘤占所有新发恶性肿瘤的12.7%恶性肿瘤最常见的死亡原因，全球每年大约138万人死于肺癌（占所有死亡人数的18.2%）多数肺癌发生在发展中国家 (55%)高致死率 (死亡率/发病率=0.86) 并且在发达国家和发展中国家差异不大吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟人群或既往吸烟人群,source:
2、 - Globocan database 2008 - World smoking facts: http:/ age-standardized incidence rate per 100.000,2012年中国男性肿瘤发病率/死亡率排序 1,单位: 1/105,Source: 1. 2012中国肿瘤登记年报/赫捷，陈万青主编，全国肿瘤防治研究办公室,中国男性: 发病率第一, 死亡率第一,2012年中国女性肿瘤发病率/死亡率排序 1,Source: 1. 2012中国肿瘤登记年报/赫捷，陈万青主编，全国肿瘤防治研究办公室,中国女性: 发病率第二, 死亡率第一,单位: 1/105,Source
3、: 1. 2012中国肿瘤登记年报/赫捷，陈万青主编，全国肿瘤防治研究办公室 2. World smoking facts: http:/ CDC 2008,在既往人群中，戒烟后的1-10年的既往吸烟人群发生肺癌所占的比率最高,肺癌发生率,肺癌患者并没有特定的临床症状因肿瘤发生部位/类型/转移/并发症及患者耐受差异不同,剧烈胸痛,持续咳嗽且经治疗不能缓解,呼吸困难,痰中带血,声音嘶哑,食欲不振,不明原因的体重下降,乏力,吞咽困难,面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现,头痛、恶心、眩晕或视物不清,固定部位的骨痛,肺癌的组织学分类,非小细胞肺癌 NSCLC(Non-small cell lung
4、cancer) 85%,小细胞肺癌 SCLC(Small cell lung cancer) 15 - 20%,?,SCLC和NSCLC不同在哪？,鳞癌 (20%)来源于气道上皮细胞,腺癌 (30-40%)来源于分泌粘液的细胞,大细胞癌(10-15%)细胞形态较大，圆形，肿瘤超过 2.5 4 cm,Source: Chin J Lung Canc e r, March 2011, Vol.14, No.3,一直以来关注度较低,肺癌肺癌的诊断、分期、鉴别诊断以及监测,内容提要,肺癌的流行病学及疾病简介肺癌的诊疗流程血清肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用罗氏ProGRP性能特点,肺癌的诊断流程,The
5、National Lung Screening Trial（NLST）推荐每年进行低剂量的螺旋CT可降低无症状肺癌高危患者的死亡率20%。CT筛查可早期发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益。血清学可以做为肺癌诊断的辅助手段,Source: 2014 NCCN SCLC/NSCLC clinical practice guideline,肺癌诊断面临的挑战,肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断如何更早的发现SCLCNSCLC和SCLC通常通过活检得到确诊，但并非所有的患者均可进行活检致死性不稳定的临床状况非局限性的肿瘤错误的活检痰细胞学检查存在超过15%错误判断明确诊断才能选择合
6、适的治疗方案,国家卫计委组织专家联合多学科修订2014年版原发性肺癌诊疗规范,Source：原发性肺癌诊疗规范（2014年版），支修益，吴一龙等，2014,门诊拟诊肺癌患者,继续随访,影像学检查,明确诊断与TNM分期,可切除性评估,可切除,不可切除,组织病理学检查,排除诊断,随访,复发转移,以手术为主的综合治疗,以放化疗为主的综合治疗,肺癌相关标记物检,新：肿瘤标志物在治疗决策中的使用,新：肿瘤标志物在治疗决策中的使用,肿瘤标志物辅助是否需要改变治疗方案,NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药,更换治疗方案是必要的,治疗无效的患者,SCLC： 治疗期间转化成内分泌肿瘤或混合型肿瘤,N
7、SE, ProGRP,CEA, CYFRA,血清学肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，与活检相比对患者创伤较小,判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的,血清肿瘤标志物应用,对于原发性肺癌的诊疗过程中，血清肿瘤标志物检测可助力临床在疾病的多个阶段提供重要的医学信息。1,2,3,1. NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic Lung Cancer (Section 3P)2. 中国肺癌杂志 2011; 14 (3): 286-291 3. Tumour marker
8、s in lung cancer Guideline : EGTM recommendations,NSE,CYFRA,ProGRP,NSE,CYFRA,ProGRP,NSE,CYFRA,ProGRP,NSE,CYFRA,ProGRP,CEA,诊断,分类,预后,随访,1. NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic Lung Cancer (Section 3P)2. Tumour markers in lung cancer Guideline : EGTM reco
9、mmendations,血清肿瘤标志物应用,目前美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM)推荐的常用肺癌标志物：1,2癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen, CEA)神经特异性烯醇化酶(Neurone specific enolase, NSE)细胞角蛋白片段19(Cytokeratin fragment, CYFRA 21-1)胃泌素释放肽前体(Pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP),CYFRA21-1和NSE是肺癌目前常用的标志物,肺癌的肿瘤标志物NSCLC的标志物：CYFRA21-1,CYFRA21-1,NS
10、CLC经常释放入血,肺部不明结节且CYFRA 30 ng/mL，原发性NSCLC的可能性非常高,治疗有效的患者，血清CYFRA快速下降,治疗后仍为高水平提示疾病进展或预后不良,source: Molina R. et al. Clinical value of tumor markers - Current status and future prospects III. Roche 2011 and references cited therein,NSE,神经元，神经内分泌组织和SCLC存在高浓度表达,血清高水平 ( 100 ng/mL) + 肺部疑似肿块提示SCLC高度可能,NSE可用于
11、判断化疗的疗效,NSE是提示疗效和生存的独立预后因子,肺癌的肿瘤标志物SCLC的标志物: NSE,source: Molina R. et al. Clinical value of tumor markers - Current status and future prospects III. Roche 2011 and references cited therein,内容提要,肺癌的流行病学及疾病简介肺癌的诊疗流程血清肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用罗氏ProGRP性能特点,一、辅助诊断 1,2,3,4,有肺癌相关症状的门诊病人或组织学分型不详的患者建议检测肺癌相关血清肿瘤标志物肿瘤标志物
12、的联合使用，可提高其在临床应用中的敏感性和特异性对已知组织学分型的患者，可选择其敏感的13种血清肿瘤标志物作为观察指标,1. NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic Lung Cancer (Section 3P).2. Xiao ZHAO. Chin J Lung Cance r, March 2011, Vol.14, No.3. 3. 中华医学会检验分会,. 中华检验医学杂志 2012,35(2):103-116. 4. Molina R, Tumour Bi
13、ol, 2009, 30(3): 121-129.,肺癌的诊疗流程肿瘤标志物是疗效监测的有效工具,接受治疗的肺癌患者,NSCLCI/II期: 每3-6月III期: 每3个月IV期: 每4-6周,治疗是否有效?,SCLC (多数为广泛期)每4-6周,疗效评估,source: Oral communication by a Cancer Center participating in the Roche MCE study,1. Respiration 2002;69:2529 2. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2007, 13:249255; 3.
14、 Anticancer Research 2005; 25: 1773-1778; 4. Lung Cancer 2000; 29: 19720310. Lung Cancer 2011；71： 224228. 5. 中国肺癌杂志 2011; 14 (3): 286-291.6. Tumor Biol 2009;30:121129;,肿瘤标志物在辅助诊断中的结果解释,常用肺癌肿瘤标志物在肺癌中敏感性比较,肺癌标志物SCLC和NSCLC的敏感性. 结果来自Molina et al. 2009等人的研究. Copied from a book from Molina R et al. Clinic
15、al value of tumormarkers current status and future prospects“ ( Roche 2011),ProGRP在SCLC敏感性最高，CYFRA21-1在NSCLC敏感性最高,按组织学不同选择敏感的肿瘤标志物1,NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic Lung Cancer (Section 3P),联合检测可提示肺癌的不同组织学和分期1,1. Molina et al. Tumor Biol. 2008; 30,
16、 121129,ProGRP 100 pg/mlandNSE 30 ng/ml,ProGRP 150 pg/mlorNSE 35 ng/ml,ProGRP 200 pg/mlorNSE 45 ng/ml,ProGRP 200 pg/mlorNSE 3.3 ng/ml,CEA 5 ng/ml,SCC 1.5-2 ng/ml,CYFRA 4.9 ng/ml,CEA 8 ng/ml,SCC 1.5-2 ng/ml,NSCLC,SCLC,and,or,or,SCLC,NSCLC,and,or,or,Stage I-III(intrathoracic),Stage IV (extrathoracic),
17、肿瘤标志物对SCLC与NSCLC鉴别诊断性能比较1,研究设计：对175例SCLC和472例NSCLC评估ProGRP、NSE、CEA、 SCC、CYFRA21-1和CA125的鉴别诊断价值研究结果：联合检测对SLCL的诊断的敏感性可提高到79.5%，特异性为99.6%联合检测对NSLCL的诊断的敏感性可提高到76.7%，特异性为97.2%单一标志物ProGRP对SCLC的诊断价值最高,1: Molina et al. Tumor Biol. 2008; 30, 121129,Source of the curveProGRP1SCCNSECEACYFRACA125Reference line,
18、Case processing summary,Area under the curve,二、疗效监测 1,根据肿瘤标志物半衰期的不同，做第2次检测以观测疗效肿瘤完全切除后增高的肿瘤标志物回复到参考区间，或下降90%以上，提示治疗有效若未达到，则提示可能切除不完全或已发生远端转移,1. 中华检验医学杂志 2012,35(2):103-116,1. Lung Cancer 2001; 32: 6169; 2. Anticancer Research 2008; 28: 3027-3034;3. Cancer 2006;107:28429; 4. British Journal of Cancer
19、 2004; 90, 2097 2105;5. Ann Thorac Surg 2004;78:216 21.,肿瘤标志物在疗效监测中的结果解释,SCLC患者在接受化疗后NSE较之前升高提示预后不良1,1. Lung Cancer 2001; 32: 6169,1007550250,01234567891011,Years from the Initiation of Chemotherapy,Percent Surviving,NSE 7.5ng/ml,NSE 20%,NSCLC患者CEA或CYFRA下降提示治疗有效1,1.00.80.60.40.20.0,010203040,months,
20、CEA or CYFRA 21-1 responseP0.001,No CEA or CYFRA 21-1 resp.,Survival %,CEA是手术完全切除的I期NSCLC患者预后评估最好的预测指标1,1.J Clin Oncol, 2007, 25(18): 7681,三、随 访1,2,治疗后3年内每3个月检测1次；35年每半年1次；57年每年1次5随访中如发现明显升高(超过25%)，应在1个月内复测1次，如果仍旧升高，提示可能复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现,1. 中华检验医学杂志 2012,35(2):103-1162.原发性肺癌诊疗规范（2011年版），支修益，吴一龙
21、等，2011,1. Clin Cancer Res 1997;3:123-1272. Anticancer Research 2008; 28: 3027-30343.Ann Thorac Surg 2004;78:216 214. Br J Cancer, 2004, 90(11): 2097-2105.,肿瘤标志物在随访中的结果解释,Source: Package inserts,肿瘤标志物检测的相关特性,内容提要,肺癌的流行病学及疾病简介肺癌的诊疗流程血清肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用罗氏ProGRP性能特点,ProGRP生理学功能SCLC高度表达和释放,ProGRP的释放:,ProGRP
22、具有很好鉴别作用,ProGRP对肺癌的鉴别诊断组织学分型的有效工具,为什么要检测ProGRP?快速获得检测结果辅助患者开始治疗的准备工作（术前，其他检测）方法的确认，如果发生肿瘤标志物提示的结果与病理医师诊断的病理类型不符时肺癌的治疗和预后与组织学类型关系密切病理医师需要对组织学结果进行确认,source: Molina, R. 2009, EJCMO 1, 29- 32.,ProGRP,SCLC比其他正常组织或良性疾病释放显著升高,ProGRP在SCLC比在其他类型的肿瘤显著升高，与其他标志物相比在SCLC具有最高的敏感性,ProGRP的水平反映治疗疗效和疾病进展或消退,ProGRP在SCL
23、C治疗后水平升高是生存不佳的独立预后因素,肺癌的肿瘤标志物的临床意义ProGRP作为SCLC的标志物,ProGRP目前的临床应用价值小结,治疗和复发的监测用于SCLC的监测 (以及神经内分泌肿瘤),用于鉴别诊断肺部不明结节?疑似支气管肺癌?SCLC的鉴别诊断?,甲状腺髓样癌的标志物可与降钙素（Calcitonin）联合使用,Elecsys ProGRP的性能参数优于竞争对手,* at a total allowable error of 30%* at a CV of 20%* only available in Japan,source: Package inserts,血清肿瘤标志物的应用
24、改善了肺癌的管理,肺癌诊断和组织类型的鉴别诊断,合适治疗方案的更快决策,降低患者死亡率减少医疗费用,肺癌患者治疗的监测，确定治疗方案是否有效、是否需要及时更换治疗方案,早期发现肿瘤的复发和转移,SCLCProGRPNSE,NSCLCCEACYFRA 21-1,误区：血清肿瘤标记物正常，就可以排除癌症可能，而升高就一定是得了肿瘤?,很多人都非常关注血清肿瘤标记物的检测，认为标记物检查是检测的血液中的癌细胞，只要标记物正常就表示“没有癌症”。其实，肿瘤标记物只是作为临床肿瘤诊断的参考指标之一，升高不代表一定患有癌症，正常也不代表没有癌症，需要结合其他表现做出临床诊断。绝大多数肿瘤标记物的敏感性和特异性有限，会受到感染、免疫状况、良性肿瘤或息肉、患者的肝肾功能状态、自身免疫性疾病以及检测水平等多种因素的影响。应该根据患者的症状、体征、影像学检查以及肿瘤标记物升高的绝对值及动态变化等结果综合评价。,Elecsys ProGRP检测原理三明治夹心法,谢 谢,
