1、b-受体阻滞剂的临床实践,乐山市人民医院罗永全,重要地位,严重不足 ,？,！,有 关 基 础,肾上腺髓质-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素 多巴胺,交感神经介质及相应受体,人类心脏肾上腺素能受体调节的 生物学反应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,器官 主要受体 生理学效应心肌 1 2 刺激收缩，加快心率支气管平滑肌 2 支气管扩张血管平滑肌 1 血管收缩 2 血管收缩 2 血管扩张 1 血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌 1 平滑肌收缩 2 平滑肌松弛血小板 2 聚集脂肪组织 2 抑制脂肪分解 2 1 刺激脂肪分解,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,-受体阻滞剂的分类,主
2、要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol),-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,部分-阻滞剂的药理学特性,-阻滞剂降低死亡率的可能机制,减慢心率降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高减少心律失常（
3、包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积,-阻滞剂在心血管事件链的每个阶段 都能发挥有效的治疗作用,危险因素,动脉粥样硬化和LVH,心梗,心肌重塑,左室扩张,CHF,心脏疾病终末期,死亡,MAPHYUKPDS,ISIS 1BHAT ect.,CAPRICON,MERIT-HFCIBIS,COPERNICUS,b-阻滞剂在心血管疾病中的应用,冠心病、心肌缺血慢性收缩性心力衰竭高血压心律失常-室上性、室性肥厚性心肌病二尖瓣脱垂夹层动脉瘤洋地黄中毒QT延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤,高血压 早期已有SNS激活,原发性高血压交感活性增加,中枢交感活性输出增加总体、
4、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加肌肉交感张力增加神经元去甲肾上腺素重新摄取降低左心室肥厚程度与心脏交感活性相关血管紧张素-II 浓度不增加,研究结果提示高血压时交感神经系统激活先于肾素血管紧张素系统激活,Slaich MP Hypertension 2004;43:169,康忻高血压治疗的一线药物,JNC 7/ESC/中国高血压指南:首选六大类降压药物,高血压治疗指南中b阻滞剂适应证,冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防）慢性稳定性收缩性心力衰竭 肥厚性心肌病 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 焦虑等精神压力增加者 偏头痛：缓解率高达
5、60-80% 术前高血压,-阻滞剂降压的最佳人群,全部患者必需 长期应用-阻滞剂,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,慢性、稳定性 冠心病,ACC/AHA指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗（2002年版，推荐水平“Class I”）,阿斯匹林（无禁忌证者）-阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）ACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊冠心病患者降胆固醇药：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目标 100mg/dl）硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长效硝酸盐：-阻滞剂有禁忌证的患者,-阻滞剂治疗
6、慢性稳定性冠心病指南（ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,b阻滞剂治疗心绞痛的注意事项,禁忌证：肺水肿、支气管哮喘、低血压(收缩压0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。,阻滞剂开拓了心力衰竭 生物学治疗的新纪元,b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。,新 理 念,b阻滞剂治疗CHF可能机制,防止去甲肾上腺素
7、的毒性作用，直接保护心 防止或减轻心室重塑 抗心律失常作用 减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血 上调心肌b受体密度与活性，增强心肌对正性肌力药 的反应,n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST)总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF41%(P=0.002) CIBIS II44%(P=0.001),b 阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析(Brophy JM et al. Ann Intern Med 2001),慢性心衰的治疗目标,慢性心衰,治疗原发病,缓解症状,减缓进展,预防猝死,逆转心室
8、重构,受体阻滞剂的独特之处,-受体阻滞剂慢性心衰的一 线治疗,改善生存 降低住院率 改善 NYHA 心功能分级和生活质量 预防猝死,Endorsed by ESC, AHA, ACC,II, B-受体阻滞剂: 所有伴交感神经兴奋且能诱发和促成心衰,降压治疗改善心肌缺血抗心律失常,无症状性心衰症状性心衰猝死,慢性心衰治疗中经证实的三种-受体阻滞剂比索洛尔美托洛尔卡维地洛,并非所有-受体阻滞剂 !,b阻滞剂治疗CHF的要点,慢性收缩性心力衰竭NYHA心功能-III级，LVEF40%，病情稳定者,均必须应用B阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受应告知患者：症状改善常在治疗23个月才出现，即使症状不改善，亦
9、能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药b阻滞剂不能用于“抢救”急性心力衰竭患者，也不能用于难治性 心力衰竭需静脉给药者,b阻滞剂治疗CHF的要点,NYHA心功能级，需病情稳定（4天内未静脉用药、已无液体潴留、体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用在ACEI和利尿剂应用基础上加用B阻滞剂，地高辛亦可应用b阻滞剂的禁忌证：支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率80-85bpm是正常和异常心率的分割水平 心率80bpm被证实易于使冠状动脉斑快破裂,-阻 滞剂有保护作用。 大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素 的一个“marker”，而且可导致额外的心血管系统的 损害。
10、 应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参 数，预防性治疗可使病人获得更大的益处。,Paolo Palatini. European Heart Journal(2005)26, 943-945,应激事件 防御反应,1.导致迷走抑制 2. 增加交感张力 (中枢神经系统、心脏),b1,增加猝死发生的危险性,降低心脏电稳定性,心率 收缩力 收缩压 缺血发生,Wikstrand 17:165A,猝死(ESC 2004 -阻滞剂专家共识),疾病 指征 类别 证据水平AMI 一级预防 I AAMI后 一级预防 I A心衰 一级、二级预防 I A扩张性心肌病 一级、二级预防 I A长QT综合征 一级预防
11、 I B,-阻滞剂的作用机制, 降低血压 缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构,降低交感神经张力 防止儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 和 RAS 间的相互作用: 降低血压 缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构 减慢心率 减少心律失常（包括复杂室性心律失常 ) 提高心室颤动阈 降低猝死,心 律 失 常, 室上性心律失常 I 窦速、房速、房扑（控制室率） 房颤 预防（AMI 后、手术后、复律后等） I A 慢性控制室率 I B 急性控制室率 I A 转复窦律 IIa B 室律失常 交感激活、应激、AMI、围术期
12、、心衰等诱发 I A 各种情况下防止室律失常发展成猝死非常有效 I A,心律失常 （ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,糖 尿 病,这类人群常常不用或少用受体阻滞剂 实际上糖尿病患者应用受体阻滞剂 受益更大,对II型糖尿病的顾虑,治疗II型糖尿病时对使用受体阻滞剂的顾虑,是否增加严重低血糖的危险性是否需要增加胰岛素的剂量是否会加重外周循环恶化,选择性1受体阻滞剂不增加糖尿病的危险,1型和2型糖尿病患者死亡原因,Sawicki PT J Intern Med 1998;243:49,随访期间死亡原因,1型糖尿病患者伴糖尿病肾病(%),2型糖尿病患者 (%),心血管事件 52 46,脑血管事件
13、18 15,败血症 9 11,恶性肿瘤 0 8,低血糖血症 6 0,其他 15 20,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11, 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al. 2969,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersen et al. 3463,Kjekshus et al. 4956,BHAT研究 2535,Gl
14、ycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in hypertensives n=1235 随访35周 均与ACE-I或ARB合用 Carvedilol 6.25 25 mg bid 平均17.5mg bid(35mg/日) Metoprolol tartrate 50 200 mg bid 平均128mg bid(256mg/日) 一级终点: 治疗5个月时平均 HbA1c C组较好 二组有显著差别: 0.13% (95%CI 0.220.04, p=0.004) 二级终点 : 胰岛素抗性改善以C
15、组较好 新发微量白蛋白尿以M 组较多 副作用: 二组相似 心动过缓发生率以 M 组较多 Dr.Thomas Giles 评论: 阻滞剂可安全地用于糖尿病患者 二组剂量无可比性: M 组心率较慢 AHA 2004,GEMINI trial,围 手 术 期 的 使用,围手术期使用-阻滞剂的临床问题,Which - 高度选择性的1-受体阻滞剂 - 中枢2-受体激动剂 Which - 高危病人（非心血管术者/心血管术者） - 麻醉插管的病人 Which 术前/术中/术后,JAMA,2002; 287: 1435-1444,围手术期使用-阻滞剂的高危对象,缺血性心脏病 心肌梗死、心绞痛、运动试验阳性、舌
16、下含服硝 甘油、ECG Q 波、PCI、CABG等病史 脑血管病 TIA、卒中发作病史 需胰岛素治疗的糖尿病 慢性肾功能不全（血肌酐2.0mg/Dl, 177mol/L） 外科高风险手术（腹膜内动脉等手术）,JAMA,2002; 287: 1435-1444,围手术期如何使用-阻滞剂,术前 - 没有长期服用1-受体阻滞剂 术前数天或术周口服美托洛尔50-100mg/天, 将静息心率逐渐控制在55-65次/分或50-60次/分 - 已经长期口服1-受体阻滞剂 继续服药，必要时调整剂量使心率达到靶目标,JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,
17、围手术期如何使用-阻滞剂,术中 - 无论是否长期服用1-受体阻滞剂 麻醉前30：HR 55次/分, SBP 100mmHg， 无心功能不全，III AVB，支气管哮喘 用法： 缓慢静推5mg 美托洛尔(5min)观察 (5min) 各指标不变再静推5mg (5min)美托洛尔 心率： 达靶心率 JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,围手术期如何使用-阻滞剂,术后 - 若病人不能口服药物 血液动力学稳定: 每天2次静脉注射5-10mg美托洛尔心率达标 血动学不稳定: 可用艾司洛尔, 500g/kg(1min) 50-200g/kg/min
18、持续静点心率达标 - 若病人可用口服药物 无长期用药指征者：住院期间或最长1个月口服治疗， 剂量递减直至停药。 有长期用药指征者：按照目标心率调整剂量持续治疗。 JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,围手术期使用-受体阻滞剂：结论,围手术期中预防性使用-受体阻滞剂能减少心肌缺血、 心肌梗死和总死亡率，冠心病和高危患者效果尤其明显择期手术的高危患者，术前应尽早使用-受体阻滞剂调整剂量使静息心率维持在5060次/分术中如有需要，应在诱导麻醉前静脉给药，控制心率术后继续使用至少7天至1月（不能口服者应静脉给药）只要没有禁忌证，冠心病患者应无限
19、期使用-受体阻滞剂,-受体阻滞剂临床使用的误区？,不同疾病治疗策略是否相同（AMI、CHF）？ 种族差异，还是个体差异？ 使用剂量是否充分？ 如何看待用药后的血压、心率变化？ 是否与药物剂量呈线性相关？ 如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？,心梗后用-阻滞剂的安全问题,问题 观点 急性期 主要考虑威胁生命的严重副作用，安全性良好 长期用 须考虑各种副作用，实行个体化治疗 考虑改善生存率的可能得益 选用在临床试验中证实有效的1-阻滞剂 禁忌证 由于得益风险比合理，相对禁忌证趋向于放宽 老年、糖尿病、心力衰竭患者绝对得益更多 哮喘病史、一般COPD属于相对禁忌证 仍然存在绝对禁忌证 ！,AMI后-
20、阻滞剂相对禁忌证的新认识,MI后-阻滞剂使用不足的重要原因是原相对禁忌证中多数患者属于能够从-阻滞剂治疗中得益最多的人群（例如老年、糖尿病、心力衰竭患者）多数患者接受-阻滞剂治疗后得益危险患者报告的-阻滞剂副作用发生率医师预期许多副作用是暂时性的，在继续治疗过程中消失 患者不应该失去接受-阻滞剂治疗的机会！,-阻滞剂治疗的绝对禁忌证,Howard PA, et al. Am Fam Physician 2000, 62:1853-60,-阻滞剂临床应用个体化和密切观察,选择-受体阻滞剂的最佳人群 选用临床试验证实有效的-受体阻滞 剂 必需达到有效的 -阻滞的剂量 -受体阻滞剂的禁忌症,-受体阻
21、滞剂的临床实践,康 忻Concor高选择性 b1受体阻滞剂,康忻: 高选择性b1受体阻滞剂,无选择性,b1选择性,b2选择性,传统b-阻滞剂: 非选择性或低选择性,影响脂代谢： TG和 HDL 影响糖代谢：胰岛素抵抗，掩盖 低血糖征象 (禁用于II型糖尿病) 气道阻力，诱发哮喘 外周循环阻力，引起冷足病 降压效果不够理想,高选择性b-受体阻滞剂的优势,不影响糖代谢（可用于II型糖尿病合并高血压和冠心病）不影响脂代谢（不增加心血管疾病的风险）不增加气道阻力（合并慢支、肺气肿的患者安全性更高) 对外周循环影响最小,更少的副作用 更确切的疗效,高选择性b1-阻滞剂克服传统b-阻滞剂的缺点,全面心脏保
22、护,更小的副作用, 对呼吸系统，外周循环系统，糖代谢和脂代谢的不良影响 患者顺从性,CHF的猝死率和总死亡率 AMI的猝死率，再梗死率和总死亡率 II型糖尿病患者心血管发病率和致死率至少和ACEI同样有效 非心脏的血管手术患者围手术期死亡率和非致命性心肌梗死,优越的理化特性 稳定的药代动力学,中等肝脏代谢,首过效应小,血浆清除半衰期长,血浆蛋白结合率低,平衡清除,生物利用度高,不产生药物相互作用,一日一次,无药物相互作用及病理变化,肝肾功能不全无需调整剂量,可靠的疗效,个体内及个体间差异小 = 药代动力学稳定,康忻：最佳的药代动力学特性,几乎完全吸收,血浆清除半衰期长,高血压冠心病慢性充血性心衰*II型糖尿病高血压*围手术期心血管保护,康忻：全面心脏保护,新进展的治疗领域,康忻全面心脏保护 充分体现b受体阻滞剂的优势,TIBBS,在三个主要心血管治疗领域,CIBIS II,UKPDS,冠心病,高血压,心衰,康 忻,5mg*10片装 2.5mg*10片装,谢 谢！,
