1、慢性阻塞性肺肺病急性加重期抗感染药物的使用 -COPD指南解读,解放军263医院呼吸科 张国林,病历分享,郝某某，男性，66岁，退休工人。主诉：慢性咳嗽、咳痰、喘息5年，加重3天。现病史：患者5年前开始每于受凉后出现咳嗽、咳痰、喘息，喘息与闻及特殊气味无关，冬春季节为著，轻度体力劳动时即感喘息，2年前我科住院时完善肺功能检查：FEV1：23%Pred（药前），FEV1：27%Pred（药后），FEV1/FVC：44%。胸部CT提示肺气肿。明确诊断“慢性阻塞性肺病（急性加重期，D级）”，院外规律使用“布地奈德福莫特罗粉吸入剂2吸2/日，思力华粉吸入剂1洗1/日”。1年前我科复查肺功能：FEV1：
2、26%Pred（药前），FEV1：33%Pred（药后），FEV1/FVC：45%。3天前无明显诱因咳嗽、咳痰较前加重，阵发性咳嗽，咳少量白痰，内无血丝、血块。一般活动后感喘息、无畏寒、发热。,病历分享,既往史：高血压、脑梗死、过敏性鼻炎、前列腺增生。查体：桶状胸，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性罗音。心率82次/分，律齐。双下肢无水肿。诊断：慢性阻塞性肺病急性加重期。化验检查：PCT0.05ng/ml。血常规正常。CRP正常。 胸部CT：肺气肿、多发肺大泡；双肺间质改变； 肺功能：FEV1：35%Pred（药后），FEV1/FVC：37%。,病历分享,治疗：多索茶碱注射液0.2g静点1/日；吸入用
3、布地奈德混悬液1ml+吸入用复方异丙托溴铵溶液2.5ml雾化吸入1/8小时；痰热清注射液20ml静点1/日；桉柠蒎肠溶软胶囊0.3g口服，盐酸溴己新葡萄糖注射液5g静点。患者经上述治疗好转出院，未使用抗菌药物。,慢性阻塞性肺肺病急性加重,慢性阻塞性肺肺病急性加重（AECOPD）是指COPD自然病程中出现的急性事件，特征为呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰加重，超越日常状况的变化，且提示需改变常规用药。,COPD急性加重的原因,COPD急性加重的原因 1）气管-支气管细菌感染 2）上呼吸道病毒感染 3）空气污染 4）COPD急性加重易感表型,1.气管-支气管感染,COPD急性加重多数是由气管支气管细菌感
4、染导致。COPD急性加重患者细菌负荷增加，至少50%患者下呼吸道存在高浓度细菌。常见的细菌为流感嗜血杆菌（20-30%）、肺炎链球菌（10-15%）、卡他莫拉杆菌（10%-15%），和铜绿假单胞菌（5%-10%）。对轻度COPD急性加重的患者中主要是肺炎链球菌；对FEV1下降，急性加重频繁发作和（或）合并症增加的患者，流感嗜血杆菌和卡他莫拉杆菌更常见，铜绿假单胞菌可见于严重气流受限的患者。非典型病原也存在于COPD急性加重患者中，肺炎支原体和衣原体，多占比例分别为1%-2%，和3%-5%，真菌感染少见。,2.上呼吸道病毒感染,鼻病毒是AECOPD患者中最常见病毒,见于20%-25%的患者，此外
5、常见病毒还有流感病毒（5%-10%）、副流感病毒（5%-10%）、呼吸道合胞病毒、冠状病毒（5%-10%）、腺病毒（3%-5%）、人类偏肺病毒（3%-5%）。,3.空气污染,空气污染及其他导致气道炎症加重的环境因素也是COPD急性加重的主要因素之一。空气中的颗粒物、二氧化硫、臭氧和氮氧化物可导致COPD患者呼吸道症状、因急性加重住院的次数及死亡率明显增加，夏季式空气污染导致COPD加重的高发季节。,4.COPD急性加重易感表型,近期研究发现，COPD患者可能存在不依赖于疾病严重程度的急性加重易感表型。Hurst等对2138例COPD患者的研究发现，随着COPD严重程度的增加，急性加重的频率也增
6、加，通过单因素回归分析发现，无论患者处于何种GLOD分期，预测急性加重的最好指标是急性加重史，即患者前一年急性加重发生频率能够作为预测次年该患者发生急性加重频率的重要指标。,通过3年随访，研究者发现该指标对于预测急性加重的敏感性和特异性都相对稳定。基于上述结果，研究者提出COPD患者可能存在不依赖疾病严重程度的记性加重易感表型，且该表型可以通过询问患者病史确定。具有COPD急性加重易感表型的患者，其预后可能与其他COPD患者不同，相应的治疗可能也应有不同。,急性加重期治疗,1.治疗原则,吸入支气管扩张剂，尤其是使用吸入短效2受体激动剂通常是COPD急性加重期首选，若疗效不显著，建议加用抗胆碱能
7、药物及甲基黄嘌呤类药。口服或静脉糖皮质激素治疗对AECOPD有益，能够加快病情化解，改善肺功能和低氧血症降低短期内复发和治疗失败的风险。无创机械通气可以改善呼吸酸中毒、减少气管插管、缩短住院日并降低死亡率。COPD患者记性加重时，抗菌药物治疗对具有气道感染表现的患者是有益的。,2.抗菌药物的应用指征,抗生素应用指征：适用于具有下列 3 种主要症状者：1）呼吸困难加重、痰量增多，和脓痰增多；2）具有两项主要特征的COPD加重患者，且其中一项必须是脓增多；3）需要机械通气者（有创或无创）。,3.经验性抗感染治疗,GLOD对于COPD急性加重患者的初始经验性抗菌药物治疗进行了分层。此种分层并非只按照
8、疾病严重程度，而是结合了疾病加重程度和其他相关因素，使临床意识更易于判断并选择抗菌药物。AECOPD患者分为A、B、C组，A组为轻度加重，不存在影响转归的危险因素（存在合并症、重度COPD、每年频发生急性加重3次、3个月内使用抗菌药物），潜在病原微生物主要为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉杆菌、肺炎支原体、病毒，推荐口服内酰胺类（青霉素、氨苄西林、阿莫西林），四环素，磺胺甲恶唑。,经验性抗感染治疗,B组为中度急性加重，同时存在上述影响转归的危险因素，潜在的病原微生物为A组加耐药菌（产内酰胺酶、对青霉素耐药的肺炎链球菌），肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌等），可口服或
9、静脉给予内酰胺/内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸钾）、二代或三代头孢、氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）。,经验性抗感染治疗,C组为严重急性加重，同时存在铜绿假单胞菌感染的危险因素（近期住院史，近1年频繁使用抗生素达4次，严重的COPD记性加重，前次急性加重分离出铜绿假单胞菌或稳定定植），潜在的病原菌为B组加铜绿假单胞菌，推荐为口服氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星750mg），或静脉使用氟喹诺酮类，具有抗假单胞菌活性的内酰胺类药物,经验性抗感染治疗,为了选择更优的抗菌药方案，Canut等通过治疗预后模型对抗菌药物治疗AECOPD疗效进行了评价。研究结果表明：不论轻中度AECOPD，还是重度A
10、ECOPD，氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星），头孢托仑和大剂量阿莫西林/克拉维酸钾是最适宜的，而大环内酯类（阿奇霉素、红霉素、罗红霉素）临床疗效差。此外抗菌药物使用应结合本地区病原菌结果及细菌耐药的情况具体来选择。,生物标记物指导抗菌药物使用的价值,生物标记物C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）在细菌感染时升高，并且随细菌感染治疗好转而下降，而在病毒感染无显著变化。在AECOPD患者可作为判断细菌感染、使用抗菌药物治疗的参考指标，甚至可以根据其动态变化决定抗菌药的疗程。有研究表明:在AECOPD患者中根据学PCT水平指导抗菌药使用，与标准治疗组相比，显著减少了抗菌药处方量，且疗效相当。,结语,COPD患者在急性加重器的抗菌药使用需结合患者病情严重程度、合并症、用药史来选择药物和治疗方案，本地区的细菌分布几耐药情况具有重要的参考价值。在GLOD和我国COPD诊治指南的指导下合理使用抗菌药物不仅能够改善患者症状、减少住院、缩短住院时间，而且可以提高患者生活质量，影响疾病进展。数据主要摘自周庆涛、贺蓓（北京大学第三医院），中国药物应用与监测杂志慢性阻塞性肺病急性加重期的抗菌药物应用2015GLOD指南,谢谢大家,
