1、1,小组成员：宋美慧 孙靖 师茎 石良 孙晨 石超,高分子材料在人工肾脏上的应用,2,高分子材料在人工肾脏上的应用,3,人体肾的结构与功能,肾的功能分泌尿液 ，排出代谢废物、毒物、药物调节体内水和渗透压调节电解质浓度调节酸碱平衡内分泌功能,4,5,肾单位,组成肾脏的结构和功能的基本单位每个肾脏有一百多万个肾单位包括肾小体和肾小管肾小体由肾小球和肾小囊组成,6,肾小体,纳米级微孔,7,肾脏的基本结构就是肾单位，也是肾脏的核心部分，每个肾单位都由一个肾小球、肾小囊和肾小管组成。肾小球分别有一根小动脉和一根小静脉作为血液的流入和流出的通道，两者之间是网状的毛细血管（与肾小囊一起构成过滤器的滤网，又称
2、“滤膜”）。血液流经肾小球的滤膜时，血液中的一部分物质和水份就会通过“滤膜”进入肾小管形成原始的尿液，原始的尿液在流经肾小管时，其中的一部份营养成分就会通过肾小管重吸收，其余部分则形成尿液排出体外。,8,肾脏的工作机理,肾脏的功能结构相当复杂，但可以把肾脏作一个很简单的比喻。即： 肾脏好比一个“过滤器”. 血液通过肾动脉流入肾脏，经肾脏的过滤作用，把血液中的有毒物质、代谢产物和多余的水分滤出，形成尿液排除体外，而经过净化的血液通过肾静脉回流至心脏。,9,10,11,不同物质通过肾小球滤膜的能力决定于被滤过物质的分子大小及其所带的电荷。下表表示被滤过物质的分子量和有效半径对滤过的影响。一般来说，
3、有效半径小于1.8nm的物质，如葡萄糖（分子量180）的有效半径为0.36nm，它可以被完全滤过。有效半径大于3.6nm的大分子物质，如血浆白蛋白（分子量约69000）则几乎完全不能滤过。有效半径介于葡萄糖和白蛋白之间的各种物质，随着有效半径的增加，它们被滤过的量逐渐降低。,12,物质的有效半径和肾小球滤过能力的关系,滤过能力的值为1.0，表示自由滤过， 0则不能滤过,13,14,以上事实提示，滤过膜上存在着大小不同的孔道，小分子物质很容易通过各种大小的孔道，而有效半径较大的物质只能通过较大的孔道。用不同有效半径的中性右旋糖酐分子进行实验，也清楚地说明了被滤过物质的大小对滤过的影响（见下图）。
4、有效半径小于1.8nm的中性右旋糖酐能自由通过滤过膜，有效半径大于3.6nm的右旋糖酐就完全不能通过。有效半径在1.8-3.6nm的右旋糖酐，其滤过量与有效半径成反比，即随着有效半径增大，滤过量就不断减少 。,15,不同的有效半径和带不同电荷对右旋糖酐滤过能力的作用滤过能力的值为1.0，表示自由滤过， 0则不能滤过,16,肾功能衰竭是指肾脏因各种原因而失去其正常功能后引起的疾病，根据发病的快、慢可分为急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭。当肾功能衰竭时，急性和慢性肾功能衰竭均可导致终末代谢产物和内源性毒性物质在体内潴留，水、电解质、酸碱平衡紊乱以及内分泌功能失调，从而引起一系列自体中毒症状，称为尿毒
5、症（uremia）。,肾功能衰竭,17,肾功能衰竭和尿毒症发病率与治疗,全世界发病率：50-150人/百万人口治疗54万人使用人工肾，五年存活率超过85%发达国家95%晚期肾衰患者进行透析治疗中国发病率：100-200人/百万人口治疗1000家左右医院开展透析治疗10-15%晚期肾衰患者进行透析治疗,18,19,人工肾的工作机理,人工肾发展历史19 世纪中叶，苏格兰化学家格莱姆（Thomas Graham）发现“透析”现象。1912 年11 月阿贝尔(John Abell) 通过实验发现了火棉胶膜具有半透膜的功能，该发现为透析技术在医学上的应用奠定了理论基础，同时用火棉胶膜设计了简单透析器，命
6、名为“人工肾”,20,1943 年，荷兰27 岁的医生考尔夫（Kolff）与工程师玻克（Berk），用塞璐芬膜代替火棉胶，共同研制出世界上第一台转鼓式人工肾，被后人称为“KOLFF 人工肾”1946 年, 加拿大 Murray 等研制成功第一台蟠管(Coil) 型人工肾 , 并应用临床。1947 年，瑞典人Alwall 研制成功固定管型透析器,21,1953 年,Engelberg成功研制改良型蟠管透析器；1955 年，Kolff 进一步研制成功双蟠管型人工肾，并应用于急性肾衰竭和药物中毒的治疗，并由美国 Travenol 公司批量生产。1960 年, 挪威 Kill 研制成功Kill 型平板
7、透析器，促进了血液透析的发展及普及，一直沿用至1970 年左右，随后瑞典学者将 Kill 型透析器改良为小型多层平板透析器，又称积层型透析器,22,1967 年，Lipps 把醋酸纤维拉成直径200m 的空心纤维，将80010000 根纤维装在1 个透析器硬壳内，全世界第1 个空心纤维( hollow fiber) 透析器问世。它的优点是体积小、透析效率高、脱水能力强，延用至今,23,人工肾的基本结构,主要有： 透析器 透析液供给装置 自动监护装置三个部分组成。 透析器是人工肾的关键，而透析膜则是关键的关键。患者治疗效果的好坏很大程度上取决于透析膜。,24,利用透析原理制成的人工肾实际上是一台
8、“透析机”。血液里的排泄物（尿素、尿酸等小分子、离子）能透过人工肾里的半透膜，而血球蛋白等半径大的有用物质都不能通过。,25,人工肾的工作机理血液透析,清除体内代谢废物，保持电解质和酸碱平衡排除体内潴留的水分,26,血液透析的原理,扩散所谓扩散，即溶质依赖膜两侧的浓度差，由高浓度侧向低浓度侧移动。超滤超滤又称超过滤，用于截留水中胶体大小的颗粒，而水和低分子量溶质则允许透过膜。对流溶质依赖水的跨膜移动称为对流。比扩散快得多,27,透析是指溶质从半透膜的一侧透过膜至另一侧的过程。血液透析指血液在体外流经半透膜通过扩散和对流作用，从循环的血液中去除水分和代谢废物这样一种治疗方法。,28,扩散与超滤,
9、半透膜的两侧的血液及透析液中的中小分子溶质，因浓度差异而从一侧流到另一侧的现象叫作扩散（或清除）。如此可使血液中的尿毒分子经透析液带出体外。如果在透析液侧加上负压或高渗透压物质如高浓度葡萄糖，則会使血液中的水份大量的移到透析液中，而带离人体，这种作用即叫作超滤 (或对流)。,29,影响溶质扩散运转的因素:,a溶质浓度差 b溶质分子量c半透膜的通透性d半透膜的表面积e溶剂的温度扩散速率可以用下式表达：,30,血液透析清除代谢废物的原理,主要是利用扩散作用。透析膜本身是具有选择性的半透膜，它允许小分子的尿素、肌酐、钠、钾、氢等较小分子通过，但血中的红、白细胞、白蛋白及细菌等大分子无法通过。尿毒症病
10、人的血中有高浓度的尿素，肌酐等代谢废物，而这些是透析液中所没有的。借助浓度差的驱动，病人血中高浓度的尿素、肌酐等代谢废物会通过透析膜扩散到透析液中去。为了增加血液与透析液两侧的浓度差，提高透析效果，所以血液透析时，血液与透析液流向相反,31,32,血液透析时，血中被清除的代谢废物主要有尿素、肌酐、尿酸及磷酸四种。这些物质的清除率与他们的分子量大小，血液与透析液的浓度差，透析膜的通透性，透析膜的表面积、血流量、透析液流量及透析液温度有关。,33,人工肾的关键,制造人工肾，关键在于研制出高选择性半透膜。目前研制的制膜材料有多种多样，它们主要是高分子化合物。制成的半透膜的形式也有多种多样，有的制成膜
11、、有的制成中空纤维状。这些膜在显微镜下观察，上面布满了微孔，孔的直径只有百万分之二到千万分之三毫米。,34,透析器种类,在临床使用过的主要有三类：平析型盘管型空心纤维型（中空纤维）目前临床上使用最多的是中空纤维透析器。也是效果最好的一种透析器。,35,中空纤维型透析器,36,中空纤维型透析器,成千上万根（8000-15000）薄壁中空纤维纤维内径200um左右，壁厚10um左右膜透析面积约1m2,37,中空纤维透析器结构,由外壳与透析膜构成 外壳：苯乙烯-丙烯腈共聚物等注塑成型 中空纤维透析膜：透析膜材料 外壳与透析膜之间采用离心浇铸法用聚氨脂进行密封。 一般此类透析器长约2025cm，直径3
12、5cm。内装有壁厚613m，直径200300m的中空纤维透析管800012000根。血液流经空心纤维管内，透析膜外有透析液流动。,38,Structure of a typical hollow fiber dialyzer,中空纤维非常细，把它们成千上万根地束集在一个圆筒形容器中，血液在空心 丝中心流动，透析液在空心丝外侧流动，通过膜壁进行透析。,血液透析器的核心部件中空纤维膜,39,中空纤维透析器： 尿素清除率可达160mL min-1 肌酐清除率130ML min-1 每小时可脱水600ML左右。,Dialyzer (Artificial Kidney),40,Hollow Fiber
13、Dialyzer,41,中空纤维型透析器,中空纤维型透析器是目前临床使用最多、效果最好的一类透析器。决定透析器性能最重要的部件是透析膜,血液流进,血液流出,透析液流出,透析液流进,树脂,42,透析膜的基本要求,（1）容易透过需要清除的分子量较低的和中等分子量的溶质，不允许透过蛋白质。（2）具有适宜的超滤渗水性。（3）有足够的湿态强度。（4）具有好的血液相容性，不引起血液凝 固、溶血现象发生。（5）对人体是安全无害的。（6）灭菌处理后，膜性能不改变。,43,透析膜材料 Dialysis Membrane materials,44,透析膜材料,未修饰的纤维素膜：铜仿膜、双醋酸纤维素膜等改良或再生纤
14、维素膜： 血仿膜、三醋酸纤维素膜等合成膜：聚砜膜、聚碳酸脂膜、聚酰胺膜、聚醚砜膜、聚丙烯腈膜等,45,纤维素类,纤维素类透析膜是最早使用的血液透析膜材料,其湿态机械强度和尿素等溶质的透过率能满足临床的基本要求然而纤维素膜的缺点是其压密性差,在高压长时间作用下,纤维素膜易发生蠕变而导致膜孔径变小,使通量不可逆的下降,随着其它新型膜材料的出现逐渐被取代.,46,Cellulose Hollow Fiber铜氨纤维素 Cupro(cuprammonium),Cellulose membranes in place of the phospholipid-bilayer membranes used
15、by real kidneys.,47,Cupro characteristics,Cupro is the most silk-like of all celluloseFilaments are extremely fineDensity = 1.54 g/cm3Chemical resistance to acids and alkalis in body fluid is excellentPore size is small enough for filtrating cells and proteins.the cupro process is no longer used in
16、the United states-too toxic.,48,共聚物 copolymer,When two different types of monomers are joined in the same polymer chain, the polymer is called a copolymer. 交替共聚物 When the two monomers are arranged in an alternating fashion, the polymer is called, of course, an alternating copolymer,49,50,无规共聚物 rando
17、m copolymer: the two monomers may follow in any order:,51,嵌段共聚物 block copolymer all of one type of monomer are grouped together, and all of the other are grouped together,52,接枝共聚物 graft copolymer,When chains of a polymer made of monomer B are grafted onto a polymer chain of monomer A， we have a graf
18、t copolymer:,53,54,聚丙烯腈硅橡胶,聚丙烯腈硅橡胶是最常用的一种医用高分子化合物。用它制成的薄膜具有半透膜作用，能像肾脏一样将废物排出体外，将有用物质留在体内。 它除了可作人工肾外，由于它有极高的可选择性，还可用它制成人工肝的渗透膜。它能够把血液里的毒物或血液里过量的氨迅速地排出体外。过量的氨是肝脏发病时氨基酸转化而成的。还可以用聚丙烯腈硅橡胶做成空心纤维管。,55,聚丙烯腈 Polyacrylonitrile,56,Acrylonitrile,Polyacrylonitrile,57,硅橡胶（聚硅氧烷）：含有 Si O Si 的聚合物，是一类重要的医用高分子材料。与聚硅氧烷
19、的结合比较通常的C-C和C-O结合更稳定而且具有优良的耐热性，耐水性，耐药性，耐气候变化，绝缘性。硅橡胶的特点之一是高分子材料中透气性特别好。,58,其一般结构如下：,59,聚丙烯腈硅橡胶,silicone rubber with (left) nitrile functional groups and (right) fluorine functional groups,聚丙烯氟硅橡胶,60,Key Properties：Advantages,Good thermal stabilityConstancy of properties over a wide temperature range
20、 leading to large operating range (e.g. 100 to 250C)Excellent resistance to oxygen, ozone and sunlightFlexibilityGood electrical insulation Anti-adhesive propertiesLow chemical reactivityLow toxicity,61,聚丙烯腈-丙烯磺酸盐共聚物,嵌段共聚物 block copolymer,这类共聚物是由丙烯腈与丙烯磺酸钠共聚而成。共聚物的大分子内部，既有亲水性链段（聚丙烯磺酸链盐），又有疏水性性链段（聚丙烯腈
21、），前者提供了尿素的溶质通透性，后者提供了湿态强度。,62,同时，由于分子链局部上带有负电荷，能防止血小板的粘附与变形，改善膜的血液相容性。调节亲疏水单体比例以及制膜条件，可以制备具有不同孔径的透析膜。这种膜的特点是对中等分子量的溶质透过性高，血液相容性好，用于临床的聚丙烯腈透析器大多数是平膜制成的积层式平板型透析器。,63,聚乙烯-乙烯醇共聚物聚醚聚碳酸酯共聚物聚乙烯醇丙烯腈等三元接枝共聚物，聚乙烯醇丙烯腈接枝、甲基丙烯酸-羟乙酯及接枝N-取代羟丙基丙烯酰胺共聚膜。,此外还有：,64,聚砜类,聚砜类透析膜由于其膜孔径和孔径分布可以通过改变铸膜液的组成而很容易的得到控制,且对血液中中分子量有害
22、物质2 - 微球蛋白和内毒素能够有效去除,因而在血液透析器膜材料中应用很广,65,聚醚砜(PES) 材料用于血液透析膜是在上世纪90 年代受到关注的. 利用PES 和聚乙烯吡咯烷酮( PVP) ,通过干- 湿法纺丝工艺得到中空纤维膜经过热处理的PES/ PVP 膜在截留性能和渗透性能保持不变的情况下,纤维内外壁变得光滑,适合用于血液透析.其中添加剂PVP 既起到致孔剂的作用,又能改善PES 材料的血液相容性.,66,国内对于聚醚砜透析膜的研究也取得了不错的进展. 东华大学王庆瑞教授利用聚乙烯基类的聚合物或共聚物、纤维素及其酯类与聚醚砜共混,研制出具有高强度、耐压实性、耐消毒性、生物相容性好的聚
23、醚砜透析膜,67,聚砜： polysulfone,68,聚醚砜 ：polyethersulfoneRADEL A,69,聚醚砜中空纤维膜,优点优异的稳定性疏松的结构良好的生物相容性较好的吸附能力,70,71,聚砜的制备方法,1、由氯苯与氯磺酸反应制成对氯苯磺酰氯；2、后者再与氯苯在三氯化铝催化下缩合成 4，4-二氯二苯砜；3、后者再与由双酚A和氢氧化钠在二甲基亚砜等溶剂存在下反应生成的双酚A钠盐反应缩聚而成聚砜PSU。,【双酚A是2，2-二（4-羟基苯基）丙烷】,72,聚砜的特性,聚砜是一种热塑性高强度工程塑料；聚砜的主链由于为苯环，通过醚、砜、异丙基等基团联接而成，因此兼有聚芳砜的刚性、耐热
24、性及聚芳醚的柔性。耐温性好，介电性能优良，在水和湿气或190的环境下，仍保持高的介电性能。此外，耐辐照也是它的优点。极高的血液相容性,73,德国费森尤斯(Fresenius)聚砜膜透析器,74,聚氨酯,热塑性弹性体的分类: 所谓弹性体是指玻璃化温度低于室温度,断裂伸长率50%,外力撤除后复原性比较好的的高分子材料。聚氨酯弹性体是弹性体中比较特殊的一大类，聚氨酯弹性体的硬度范围很宽，性能范围很宽，所以聚氨酯弹性体是介于橡胶和塑料的一类高分子材料。,75,76,77,78,TPU 基本概念 : 热塑性聚氨酯弹性体(Thermoplastic polyurethane) ：可加热塑化，化学结构上没有
25、或很少交联，其分子基本是线性的，然而却存在一定的物理交联。这类聚氨酯称为TPU 。,79,TPU的基本结构TPU基本结构（一级结构）:PU合成的反应和副反应比较复杂，但合成TPU 的最基本的反应是由多元醇和异氰酸酯反应生成氨酯基。由此类含有氨酯基的结构链段为重复单元，再配以长链多元醇和短链多元醇（扩链剂）组合成硬段软段相间的分子链结构，就是TPU的基本结构了。,80,（a)TPU的一级结构（重复单元化学结构）,81,TPU 的分子链结构（二级结构）,大分子二元醇和异氰酸酯连接形成长分子链，因为分子链较长，表现为柔性，就成为在整个分子链中的软段结构。短链二元醇和异氰酸酯连接成短链结构，因为链短，
26、表现为刚性，就成为分子链中的硬段结构。这样硬段软段相间的特殊结构赋予了TPU既有弹性又有不错的机械性能且可热塑加工的特殊性能，从而使TPU作为介于塑料和橡胶之间的一个新类高分子材料得到广泛应用,82,83,84,TPU 的基本性能：TPU 作为弹性体是介于橡胶和塑料之间的一种材料，这从它的刚性看出来，TPU的刚性可由弹性模量来度量。橡胶的弹性模量通常在110Mpa，TPU在101000Mpa，塑料（尼龙，ABS，PC，POM）在100010000Mpa。,85,TPU 的硬度范围相当宽，从Shore A 60Shore D 80并且在整个硬度范围内具有高弹性；TPU在很宽的温度范围内-4012
27、0，具有柔性，而不需要增塑剂； TPU对油类（矿物油，动植物油脂和润滑油）和许多溶剂有良好的抵抗能力；TPU 还有良好的耐天候性，极优的耐高能射线性能。众所周知的耐磨性，抗撕裂性，屈扰强度都是优良的；拉伸强度高，伸长率大，长期压缩永久变形率低等都是TPU的显著优点。,86,其它新型高分子膜材料,近年来,随着制膜材料和制膜技术的不断提高,其它新型的膜材料正在被尝试用于透析膜. 胶原是生物体内含量最丰富的蛋白质,来源丰富,生物相容性好,免疫活性低,因而在血液透析器膜材料中的应用潜力很大,87,此外,海洋甲壳类生物的外壳内含有大量的甲壳素,它的分子结构和碳水化合物具有相似的结构. 用碱对甲壳素进行乙
28、酰处理,乙酰化后生成的壳聚糖溶于酸,这种酸性水溶液可以制成透析膜,88,这种膜的湿态强度、透水性以及透过中分子量溶质的能力均优于传统的铜仿膜,其血液相容性也能满足临床的需要. 因此这类来源于生物体的材料在血液透析器膜材料中的应用也日益受到重视.,89,血液透析器膜材料的发展趋势,随着透析技术的不断发展,血液透析对透析膜材料的要求越来越高,膜材料除了具有高渗透性能和成膜后能去除血液中有害成分外,还要求膜材料具有良好的血液相容性. 目前,单一的膜材料不能充分满足上述要求,对现有膜材料进行共混、接枝、镶嵌以及运用等离子体等技术对材料进行改性等已成为今后一段时期内透析器膜材料的发展趋势.,90,利用几
29、种高分子材料物理共混利用磷脂聚合物与醋酸纤维素共混作为膜材料,与单纯的醋酸纤维膜相比,共混膜不仅具有较好的亲水性和渗透性,而且表现出较好的抑制蛋白吸附能力,91,利用化学反应在膜材料中引入其它基团为了对膜材料进行改性,可以通过化学反应在基膜材料中引入其它基团. 激活基膜材料通常采用氯甲基化、利用催化剂以及臭氧处理等手段,然后利用醇化、酯化等化学反应把目标基团引入到基膜材料的表面. 对于透析膜材料,常引入的高分子材料包括PVP、PEG、人血白蛋白、壳聚糖、磷脂以及某些具有抗凝血作用的物质,92,利用低温等离子体等技术对透析膜材料进行表面改性低温等离子体技术对聚合物表面改性是赋予膜材料新性能的常用
30、方法,在改变膜表面的亲疏水性方面已得到应用.利用SO2 等离子体对涂在血管金属内支架表层的聚氯二甲苯进行处理聚合物表层的亲水性不仅得到了改善,其血液相容性也得到了显著提高.,93,膜过滤材料的其他应用,腹水透析器（白蛋白和酶的回收）人工肝脏、血液浓缩器血液分离降血脂用膜方法分离血液中癌细胞分离,94,人工肾的研究现状与未来发展,目前，对于慢性肾衰竭的病人主要有两种治疗方法，一种就是长期持续地进行血液的透析滤过，每周两到三次；由于肾移植技术已日趋成熟，所以另一种方法就是肾器官移植，但随着肾功能衰竭病人的逐渐增加，缺乏合适的肾源是一个制约因素。所以目前主要的治疗手段还是血液透析。,95,现在，空心
31、纤维型人工肾尚在临床广泛使用，吸附型人工肾、超滤型人工肾正在研制中，最终使人工肾朝多功能、小型化的方向发展，我们期待佩戴式或便携式透析系统早日应用于临床。但是，血液透析滤过并非完全的肾替代治疗，它们只是提供了肾脏的清除滤过功能，并没有替代肾脏的自我平衡、调节、代谢和内分泌功能。所以，寻找一种能长期、完全的肾功能替代治疗的方法，是科研人员和医务工作者急需解决的问题。,96,组织工程是一个迅速发展的领域，应用组织工程的有关技术研制的生物人工肾，对急慢性肾功能衰竭的治疗、完全的肾功能替代治疗带来了希望。美国密歇根大学的休姆博士从1989 年就开始对生物人工肾进行系列的实验研究,97,他研究的生物人工
32、肾主要由生物人工血滤器和生物人工肾小管两部分组成，前者使用人工生物膜包裹具有活性的内皮细胞，有效避免宿主对移植细胞的排异反应，同时多种肾源性物质通过转基因技术合成来实现；后者具有再生、分裂、分泌的功能，使得具有肾小球的滤过、分泌和肾小管细胞的重吸收、代谢和内分泌功能，让我们看到未来仿生肾应用临床的希望,98,人工肾研究的新进展,便携式人工肾2007年12月，英国卫报报道英国科学家发明了一种可穿戴的人工肾http:/ 固、溶血现象发生。（5）对人体是安全无害的。（6）灭菌处理后，膜性能不改变。,104,透析膜材料有哪些？未修饰的纤维素膜：铜仿膜、双醋酸纤维素膜等改良或再生纤维素膜： 血仿膜、三醋酸纤维素膜等合成膜：聚砜膜、聚碳酸脂膜、聚酰胺膜、聚醚砜膜、聚丙烯腈膜等,105,谢谢大家,
