1、ESH/AHA高血压进展精粹,目录,高血压的血液动力学高血压危象高血压与冠心病高血压与外周动脉疾病高血压与糖尿病药物经济学,高血压的血液动力学,血压=心输出量总血管阻力,原发性高血压的病理学改变,盐和肾脏交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统血液动力学和结构改变内皮因素,肾脏和高血压,将人类高血压的遗传模型，如自发性高血压大鼠的肾脏移植到正常血压的大鼠中可以导致高血压的发生在对肾脏移植的患者进行的临床研究也表明，供体如果具有易于出现遗传性高血压的遗传背景，那么就可以明显影响受体的血压和/或降压治疗的需求如果肾脏没有异常，那么即使血压升高也不会维持较长时间，因为高血压可以导致尿量增加,原发性高
2、血压患者每减少100mmol钠的摄入所引起的血压降幅,Swales,1995,减少钠摄入和抗高血压饮食对血压的影响,*p0.05 p0.01, p0.001Sacks et al,2001,*：饮食方法降低血压：以富含蔬菜、水果 和低脂饮食为主,mmHg,高量 中量 低量 钠摄入,高量 中量 低量 钠摄入,临界高血压时的交感神经和副交感神经系统异常,对照,临界高血压,Jul ius et al.Circulation 1971,防御反应和高血压,高血压时交感神经系统的过度激活反映了防御反应/警戒反应的慢性过度激活。心输出量、血压的增加和胰岛素抵抗增强被认为是促进肌肉运动（通过增加心输出量和血压
3、）和保存脑葡萄糖最佳供应（通过胰岛素抵抗）的一种适当的预备反应 。这种防御反应对进化有利，并且提高生存优势。现今由于预期寿命延长，先前一些有用的反应（从进化论上讲）对人类的心血管系统则起到加速衰退的有害作用。,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,强有力的血管收缩剂注入无收缩血管作用的剂量就可以增加血压是血管平滑肌生长的强大的刺激因子临床研究中发现对该系统进行干预可以非常有效地降低血压与其它血管收缩系统的相互作用,结构强化：交感-血管紧张素系统相互作用,Jul ius, 2001,结构强化（Folkow原则）,高血压的血管结构改变,高血压时皮下小动脉的形态改变,管腔直径 中膜宽度 中膜横切面积 中膜:
4、管腔比率,正常血压（n=40）,高血压（n=45）,Schltrin and Dong ,1999,高血压的血管生长和重构,m,研究编号,研究编号,Mutvany,1995,血管张力的内皮控制,内皮素-1的生物学作用,作用的强度和持续时间,生长因子最强的促心肌肥厚因子,其他血管收缩剂和生长因子的“激酶”,刺激醛固酮分泌,内皮介导的血管收缩和舒张,高血压时血浆的内皮素水平升高,Modified from Kohno et al.1990,在原发性高血压患者中一氧化氮依赖性血管舒张减少，而内皮素-1依赖性血管收缩张力增加,小结,临界高血压的特征是心输出量增加，这是由于交感神经张力增加引起的当临界高
5、血压进展为高血压时，血液动力学模式由高心输出量模式转为高血管阻力模式可引起高血管阻力的因素包括交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、内皮素系统和一氧化氮系统这些系统通过直接或间接的升压作用导致动脉血管结构的改变，这导致即使血压升高的原始刺激不再存在时仍然出现持续的血压升高高血压时的小动脉结构改变最可能的原因是由于血管壁组织围绕小的血管腔进行重排，如：重构（不是增生或肥厚）,高血压危象,定义1.,严重高血压（3级） SBP180和/或 DBP 110mmHg难治性高血压 BP 180/100mmHg 至少3种药物联合治疗急进性高血压 DBP 120mmHg 眼底镜检：3级,定义 2.,恶性（阶段）
6、： DBP120mmHg， 眼底镜检4级（K-W ）（视乳头水肿） 颅内压增加 组织学：动脉纤维素样变性 肾功能不全有并发症的高血压 高血压+靶器官损害,定义 3.,高血压危象取决于- 血压升高的速率，而不是实际血压- 血管和器官状态 分为：高血压危症（威胁生命，伴急性 终末器官损害的未被控制的高血压） 高血压急症（严重但并不威胁生命）,高血压危象的患病率,高血压危象的病理机制,引起血压急速升高的因素,局部因素-PG，自由基-内皮损害-血小板聚集-促分裂和促移动因子-促增殖因子-肌内膜增生,全身因素-肾素，A-，儿茶 酚胺，ET-血管加压素，尿钠 排泄增加-血容量减少,进一步升高的血压加速内皮
7、损害导致组织缺血,Kaplan,N:Clinical Hypertension,高血压危象的类型1.,脑血管 - 高血压脑病- 缺血性卒中- 出血性卒中- 蛛网膜下腔出血 - 脑血栓形成（ABI）- 脑外伤，脑瘤心血管- 急性冠脉综合征（ACS）- 急性左室衰竭- 急性主动脉夹层- CABG术后,高血压危象的类型2.,肾脏- 急性肾小球肾炎- 硬皮病性肾危象- 肾移植后- 肾动脉栓塞- 溶血性尿毒症- 血栓形成性紫癜儿茶酚胺增多综合征- 嗜铬细胞瘤- MAO-酪胺反应- 停药后反弹性高血压- 交感神经系统兴奋剂（如可卡因、安非他明）- 脊髓损伤- 头外伤,高血压危象的类型3.,其他类型 妊娠子
8、痫 外科手术 严重烧伤 严重的鼻出血,高血压危象的症状,病人评估 1.,病史 - 已知高血压？- 曾接受的治疗- 停药（如可乐宁、心得安）- 血压升高速率？（家庭自测血压？）- 特殊背景？ 嗜铬细胞瘤 药物 拟交感神经作用 MAO-抑制剂+thyramin（干酪反应？）,病人评估 2.,体格检查 - 反复测量血压（如可能，仰卧位和站立位 均要测量）- 外周脉博（桡动脉、股动脉、足背动脉）- 神经科状态，反射，局部症状- 心音和心脏、血管杂音- 液体潴留或脱水症状 酚妥拉明试验（嗜铬细胞瘤）,病人评估 3.,实验室和仪器检查 - 心电图- 眼底镜- 临床生化检查 Hb-Htc 尿液分析（蛋白、血
9、、VMA、甲氧 基肾上腺素） 血清肌酐 血清钠、钾 血糖,病人评估 4.,更特异的检查 - PRA、醛固酮、儿茶酚胺- 胸部X光片（主动脉夹层、心衰）- 腹部超声- 心脏超声- CT- MRI,高血压危象的治疗方法,目前的治疗是以病例对照研究和专家意见为基础的,尚无大规模临床试验探索理想的治疗方法。我们应当考虑：- 具体的临床特点- 终末器官并发症而不仅仅是血压绝对值,高血压危象的治疗,高血压危症- 病人应住院治疗- 应立即、逐步、有针对性地进行降压治疗- 静脉给药（ 注意体液动态平衡）,高血压危象的治疗,高血压急症- 病人可住院治疗（非强制性）- 缓慢降压- 口服给药,降压速度推荐,颅外终末
10、器官功能不全：- 在2小时内迅速将平均血压降低20-25%（不超过）- 或在2小时内将舒张压降至100-110mmHg颅内终末器官功能不全：- 卒中病人不推荐常规降压治疗- 如血压非常高（220/130mmHg）则缓慢降压 - 有高血压脑病的病人 应在2小时内将平均血压降低20%或将舒张压降至100mmHg,药物应用指南,高血压危象的治疗,高血压与冠心病,美国冠心病(CHD)的流行病学,最主要的死亡原因 - 1998年CHD死亡人数460,000人- 每5个成年人中即有一人死于CHD发病率- 每年110万美国人新发或复发CHD,其中40%死亡- 每年40万新发稳定型心绞痛病例,15万新发不稳
11、定型心绞痛病例患病率 - 1200万成人有心梗、心绞痛史或两者皆有,与高血压相关的心血管事件的危险度,多危险因素干预试验中，用基线收缩压和舒张压调整后的冠心病的相对危险度,相对危险度,十分位数,（最高10）,在高血压患者中不同危险因素的冠心病的患病率,高血压患者中动脉粥样硬化各危险因素的患病率,炎性标记物和冠心病危险度,来源于血管内和血管外,初级炎症因子前体（如：IL-1,TNF-a）,sICAM-1,选择素，IGF，热休克蛋白等,循环,CRPSAA,内皮及其它细胞,IL-6“信号细胞因子”,肝,动脉粥样硬化：一般进展过程,泡沫细胞,脂纹,直接损伤,动脉粥样化,纤维斑块,复合性损伤/破裂,不稳
12、定心绞痛,心梗,缺血性卒中/TIA,急性肢端缺血,心血管死亡,临床沉默期,稳定型心狡痛间歇性跛行,年龄增长,ACS,高血压患者中的冠状微血管病,内皮失调血管壁厚度增加毛细血管生长不足毛细血管稀疏（低密度）,外膜,中膜,内膜,内皮, 抗动脉粥样硬化因子 - NO - 前列腺素 - EDHF, 前动脉粥样硬化因子 - 细胞内外氧化酶 - 前列腺环素A2 - 超氧化阴离子 （通过NADH/NADPH氧化酶） - 氧化型LDL - 内皮素 - VCAM-1 - TGF- - 细胞因子（TNF-，IL-1） - MCP-1 - A,原发性高血压的内皮功能,高血压,收缩失调,降压治疗的益处,高血压前瞻性数
13、据和随机对照试验的荟萃分析,均数SD,Modified from Collins R et al.Lancet 1990;335:827-38,冠状动脉事件的减少低于预期,试验时间太短利尿剂和阻滞剂对代谢作用是个棘手问题降压不充分,BPLT试验协作组:前瞻性荟萃分析,Lancet 2000;356:1955,BPLT试验协作组-前瞻性荟萃分析比较严格或不严格降压治疗的差异,*统计学显著性,From Lancet 2000;355:1955,未来高血压的治疗,抗凝治疗（HOT研究）强化伴随的危险因素的控制（HPS）药物的特殊作用（HOPE，RENAAL，PRIME，IDNT）,高血压与外周动脉疾
14、病（PAD）,跛行是心脏、脑和下肢多血管疾病的表现,危险,跛行患者的心绞痛发生率爱丁堡动脉研究,40%的跛行者存在心绞痛心绞痛的相对危险度=2.4,外周动脉疾病生存率,跛行患者死亡原因,冠状动脉、脑血管和外周血管疾病并存,年龄在62岁以上的人群中血管疾病的流行特征,Am J Cardiol 1994;74: 64-65,外周动脉疾病与高血压：低估了相关性,目前，约2-5%的高血压患者存在间歇性跛行，并且发病率随着年龄的增加而上升（SHEP研究)35-55%患有外周动脉疾病的患者也同时患有高血压（PARTNERS研究：JAMA:2001:sept.19:vol.286:n11,1317-1324
15、）,外周动脉疾病与高血压：治疗,控制危险因素抗血小板药物治疗外周动脉疾病治疗高血压,外周动脉疾病与高血压：治疗,控制危险因素,尼古丁,外周动脉疾病与高血压：治疗,阿司匹林TASC调查HOT研究表明ASA使主要心血管事件减少约15%，心肌梗死减少36% CLOPIDOGREL（CAPRIE研究） 外周动脉疾病患者冠心病和脑血管事件发生 率大大降低,外周动脉疾病与高血压：治疗,TASC调查 Int.Angiology:2000:19:1-310“所有外周动脉疾病患者（无论有无症状）都应该考虑使用低剂量的阿司匹林，或者抗血小板药物（除非有禁忌症）以减少心血管事件的发病率和死亡率”（recommend
16、ation 28）,外周动脉疾病与高血压：治疗,治疗外周动脉疾病（PAD）锻炼停止吸烟“血管活性药物”：萘呋胺（Praxilene）西洛他唑增加行走的距离,外周动脉疾病与高血压：治疗,外周动脉疾病患者高血压的治疗检查是否存在肾动脉疾病！药物：利尿剂- 受体阻断剂钙离子拮抗剂ACEI-ARB中枢性降压药物,外周动脉疾病与高血压：治疗,外周动脉疾病患者高血压的治疗- 受体阻断剂无论药物是否具有心脏选择性，对行走距离没有影响Bogaert & Clement:Europ.H.J.1983:4:203,外周动脉疾病与高血压：治疗,已经证实不但可以降低血压还能减少心血管事件（HOT研究）已经证实可以增加
17、肌肉和皮肤血流（Clement&De Pue:Drugs:1985:suppl.2:137-43）未证实对间歇性跛行的距离有作用,钙拮抗剂,外周动脉疾病与高血压：治疗,ACEIHOPE研究（NEJM:2000:342;145-53）ACEI(Ramipril)可明显减少致死性和非致死性心血管事件:RR=0.78(0.70-0.86)对外周动脉疾病患者的作用比非外周动脉疾病患者更明显(22.0 vs.14.3%),外周动脉疾病与高血压：治疗,外周动脉疾病患者的降压药物没有明显的证据表明降压药可以增加或减少行走的距离；未进行药物对比研究；,外周动脉疾病与高血压：治疗,外周动脉疾病患者的降压药物应特
18、别注意以下问题:有效的血压控制降低已增高的危险性:控制危险因素,抗血小板治疗,ACEI(?),糖尿病和高血压,在2型糖尿病中收缩压与心血管死亡的相关性,Stamter J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444,糖尿病的目标血压1g/d）,研究结束时平均血压：UKPDS 144/82HOT 140/81INSIGHT 140/79,收缩压仍存在 问题,2型糖尿病降压治疗效果：偶测血压与24小时动态血压监测分离J Garcia Puig,L M Ruilope,R OrtegaHypertension 1995,26(part 2):1093-1099,2型糖尿
19、病伴高血压的病人中有相当一部分实际上是白大衣性高血压，在这些病人中降压治疗不能降低动态血压,STUDY 096-ABBOTT,- 438名2型糖尿病患者- 3次独立的血压测量（X3）：正常高值血压（130-139/80-84mmHg）临界单纯收缩期高血压（140-159/ 85mmHg）- 随机、双盲、安慰剂对照（群多普利vs维拉帕米+群多普利），16周- 8周后安慰剂组血压135/85mmHg的为33.3%,糖尿病的临床试验,应用A阻断剂,糖尿病 10-15%心衰 5-6%（舒张功能不全）心梗后 3-4%慢性肾衰 10-15%微量蛋白尿 20-30%左室肥厚 20-30%,30-50%的病人
20、可应用ACEI或ARB治疗，通常采取联合应用,血压下降才是最重要的,最近的比较研究并未显示出除血压降低获得的益处外各类药物的差别UKPDSCAPPPSTOP-2INSIGHTNORDIL,在与安慰剂的比较研究中所有类别药物均有积极作用,糖尿病临床试验,LIFE研究中的糖尿病亚组研究,入选1195名病人，随访4年以上,INSIGHT研究中的糖尿病亚组研究,入选1302名病人，随访4年以上,拜新同减少高血压合并糖尿病患者联合终点 的发生率,*,* 所有主要终点、非心脑血管性死亡、肾衰、心绞痛和短暂性脑缺血,药物经济学,美国的健康开支状况,治疗的经济学分析,成本最小化成本/疗效比成本/效益比成本/效
21、用比,决定降压治疗效益的因素,预期寿命主要并发症的预防对中间终点的疗效住院生活质量：不良反应需要控制对日常活动有影响,降压治疗的经济学评估中通常未被考虑的因素,预防/延缓左室肥厚对心肌缺血的作用心衰的预防对肾功能的作用对动脉粥样硬化的作用代谢作用胰岛素敏感性作用对内皮功能的作用,成本无效益的原因,误诊血压控制不良依从性不好未有效改变生活方式治疗方式转换,不同药物治疗延缓左室肥厚的费用,美国的高血压治疗费用（1995）,美国降压治疗和卒中发生的费用,卒中年总费用每例卒中费用与血压相关的百分比总费用降压治疗费用治疗的影响净经济影响,500.000530亿$110.000$50%260亿$170亿$
22、-40%-105亿$,血压正常化的影响,JNC 1999 Arch Intern Med 1997;157:2413-2445,与首次处方的药物有关的依从性,Monane et al.AM J Hypertens 1997,依从性对高血压治疗成本/效用分析的影响,Progr Cardiovasc Dis.1994,德国改变降压治疗的原因,德国1603名经治疗的高血压患者Dusing R et al.Blood Pressure.1998;7:313-315,改变治疗的费用,每年高血压的治疗费用（ ）,更换治疗方式的病人费用高出20%,J Hum Hypertens,1998;12:533-53
23、7.,高血压的危险,中重度高血压危险性大，相对危险性增加轻度高血压（I级）的人群大（70），绝对危险性增加这部分人容易忽视治疗，难度大，应加大治疗力度,Meta 分析（一）,荟萃15个大型临床试验CCB STOP、NORDIL、INSIGHT、ALLHAT、 （CONVINCE）ACEI UKPDS、STOP、CAPPP、ANBP2、ALLHATARB LIFE、SCOPE B ALLHAT纳入120,574名高血压患者,Journal of Hypertenion2003;21;1055-1076,Meta 分析（二）,比较抗高血压新药与老药对高血压患者预后的影响新药 CCB、ACEI、AR
24、B老药 利尿剂、阻滞剂,Meta 分析（三）,总死亡率、心性死亡率、急性心梗方面老药与新药有同样的保护作用心衰：CCB（+33%）与阻滞剂（+102%）比利尿剂风险大,Meta 分析（四）,脑卒中：CCB 较老药有更好的预防卒中作用（ 8,P=0.07;不包括维拉帕米时 10，P=0.02); ARB 较老药作用好（ 24%,P=0.0002）;ACEI 较老药作用差（ 10%,P=0.03）,BPLT 第二轮试验结果脑卒中,RR 95%CIACEI vs 利尿剂 1.09 1.00-1.18 /阻滞剂 CCB vs 利尿剂 0.93 0.86-1.21 /阻滞剂 ACEI vs CCB 1.12 1.01-1.25,降压药的选择,主要益处来自降压本身降压以外的优势不显著，而降压以外的不利之处有害,更合理的降压治疗,合理的降压目标水平适宜的降压药物最佳的联合治疗方案最佳的效/价比,
