1、肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormones,山西医科大学药理教研室杨彩红,概念,肾上腺皮质激素类药物是指具有肾上腺皮质激素相似或相同生物活性的药物。,肾上腺皮质激素的生理来源,球状带15%:盐皮质激素: 醛固酮,束状带78%: 糖皮质激素: 氢化可的松、 可的松,网状带7%: 性激素,髓质: 释放肾上腺素,肾上腺皮质激素的基本结构A环的 C4-5 之间为一双键C3 上有酮基 C20 上有一个羰基,有氧或羟基,有羟基,糖皮质激素类的结构特征：是在甾核C 环的 C11 上有氧或羟基，而在D环的C17上有 羟基因其同时具有显著的抗炎作用，又称之为甾体类抗炎药。盐皮质激素类结构
2、的特征：是在甾核C环的C11无氧，或虽有氧但与18位碳结合(如醛固酮)及D环的C17无羟基。,糖皮质激素类药物Glucocorticoids,一、常用药物及分类,氢化可的松 (hydrocortisone)可的松 (cortisone) 泼尼松 (prednisone，强的松)泼尼松龙 (prednisolone),曲安西龙 （triamcinolone)氟轻松 （fluocinolone)倍他米松（betamethasone)地塞米松 (dexamethasone),分类,短效（812h）: 氢化可的松、可的松中效（1236h）: 强的松、泼尼松龙长效（3654h）: 地塞米松、倍他米松外用
3、: 氟氢可的松,二、体内过程,脂溶性高，口服容易吸收；局部给药也可吸收。可分布于全身，以肝中含量最高90%与血浆蛋白结合，其中80%为GCs转运蛋白主要在肝脏生物转化 代谢物主要由尿中排泄,注：肝功能不良时，应减少剂量，且不宜选用可的松、强的松等需在肝脏进行代谢转化的药物，需选氢化可的松、强的松龙才能发挥作用甲亢、长期口服避孕药时应适当增加剂量与肝药酶诱导剂或抑制剂合用时应增减剂量,三、生理效应,生理剂量，主要影响物质代谢糖代谢： 升高血糖蛋白质代谢： 加速蛋白分解，抑制蛋白质合成脂肪代谢： 促进脂肪分解，重新向心分布,核酸代谢 ：诱导合成某种特殊的mRNA，转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白
4、质水和电解质代谢：盐皮质激素样作用，可保钠排钾；干扰钙磷代谢对抗应激环境和恶性刺激的适应作用 允许作用,四、药理作用,超生理剂量（大剂量）引起，表现为四抗及其他作用抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克其他作用：血液与造血系统、骨骼、退热作用、中枢作用等,1、抗炎作用：anti-inflammatory,表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应作用特点：作用强大抑制各种原因引起的炎症抑制炎症不同阶段抗炎作用具有二重性,抑制各种原因引起的炎症,对各种原因引起的炎症都有强大的抑制效应物理、化学性：烧伤、创伤、酸碱生物性：细菌、病毒免疫性：变态反应无菌性炎症：缺血损伤造成,抑制炎症的各个阶
5、段,炎症早期：改善早期出现的红、肿、热、痛等临床症状 提高血管紧张性，减少充血降低血管通透性，减轻渗出、水肿抑制白细胞浸润和吞噬等反应减少各种炎症介质的释放,炎症后期：防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生,抗炎作用的二重性,利： 抗炎作用可抑制炎症的产生，减轻症状弊：降低机体的防御及组织修复功能。降低了机体的防御能力，同时因其抗炎不抗菌，不抑制细菌病毒的作用，可导致感染扩散降低机体修复功能，延缓创口愈合,2、抗免疫作用：Immunosuppressive effects,糖皮质激素可抑制多方面免疫反应解除许多过敏
6、性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害等对自身免疫性疾病也能发挥一定的疗效。 抑制组织器官的移植排异反应,抗免疫作用机制,抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理； 使循环淋巴细胞数减少干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体、凋亡使淋巴细胞移行至血管外组织,干扰补体参与的免疫反应。 抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL-2，IL-6和TNF-等)的基因表达大剂量抑制B细胞转化为浆细胞，使抗体生成减少，抑制体液免疫,抗免疫作用机制,3、抗毒作用：antitoxicity acti
7、on,提高机体对细菌内毒素的耐受力： 糖皮质激素类能对抗细菌内毒素对机体的刺激，减轻细胞损伤，缓解毒血症症状，发挥保护机体的作用。能抑制体温中枢对致热原的反应稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放。对外毒素无防御作用。,4、抗休克作用：anti-shock,超大剂量的糖皮质激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。,休克发生时的血流动力学过程,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,溶酶体,作用机制,稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子( MDF)的形成。 增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量
8、；降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常；提高机体对细菌的耐受能力，减轻细胞损伤，缓解毒血症症状，保护机体。,5、其他作用,1）、退热作用2）、对血液和造血系统的影响3）、对骨骼的作用4）、对中枢神经系统的作用5）、对胃肠道的作用,1）、退热作用,产生迅速而良好的退热作用。能抑制体温中枢对致热原的反应稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放但在发热未明前尽量不用,2）、对血液和造血系统的影响,能刺激骨髓造血功能使红细胞和血红蛋白含量增加大剂量可使血小板增多、提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间使中性粒细胞数量增加，但功能降低； 使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性
9、粒细胞明显减少。,3）、对骨骼的影响,骨质疏松抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成促进胶原和骨基质的分解，骨质形成发生障碍。促进钙自尿中排泄，使骨盐减少,是应用糖皮质激素必须停药的重要指征之一,4）、对中枢神经系统的影响,提高中枢神经系统兴奋性，欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行为。降低大脑的电兴奋阈，影响认知能力及精神行为，诱发癫痫发作或精神失常。儿童用大剂量时易发生惊厥。,5）、对胃肠道的作用,长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。 由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜
10、自我保护与修复能力削弱。,作用机制,经典的甾体激素作用原理基因效应非经典的甾体激素作用原理快速效应,经典作用机制,糖皮质激素的大部分作用是通过与细胞质中的糖皮质激素受体(GR)结合，经过复杂的信号转导，增加或减少靶基因的表达来实现的。故这种作用有一定潜伏期。,糖皮质激素受体(GR),启动基因转录后的具体表现,1、对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响2、对细胞因子的作用,1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响, 诱导炎症抑制蛋白脂皮素-1 的生成，进而抑制磷脂酶A2，减少前列腺素如PGE2、PGI2等和白三烯类等炎症介质； 诱导血管紧张素转换酶的合成抑制环氧酶-2和诱生型NO合成酶的基因表达，减少酶的生成
11、，从而阻断相关介质如PGs、NO的产生，发挥抗炎作用。,2）对细胞因子的作用,抑制多种炎性细胞因子如TNF-、IL-1、IL-2、IL-5、IL-6和IL-8的产生，影响其生物效应的发挥，使炎症细胞的趋化，浸润，吞噬作用减弱。增加多种抗炎细胞因子的表达，如IL-10、12等,抑制慢性炎症抑制粒细胞趋化，内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞活化；抑制毛细血管通透性增加，成纤维细胞增殖分化。增加mRNA的断裂，使IL-1、IL-3合成减少抑制IL-2受体合成,快速效应机制, 非基因效应非基因效应的主要特点为起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。如：数分钟内发生大剂量激素的抗过敏作用初步的研究表明，除
12、了类固醇核受体外，尚存在细胞膜类固醇受体，而类固醇的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体相关。, 生化效应:GC对细胞能量代谢的直接影响糖皮质激素还可以不通过减少细胞内 ATP 的产生而直接抑制阳离子循环。,五、临床应用,替代疗法严重感染或炎症的辅助治疗自身免疫性疾病和过敏性疾病休克呼吸系统疾病、心血管疾病肾脏疾病、血液病、恶性肿瘤晚期、局部应用,1、替代疗法,一般体内糖皮质激素分泌不足时急慢性肾上腺皮质功能不全症脑垂体前叶功能下降肾上腺次全切除术后长期用药突然停药的肾上腺危象,2、严重感染或炎症的辅助治疗,严重的细菌感染严重的病毒感染防止某些炎症的后遗症,严重的细菌感染,主要用于中毒性感染或同时
13、伴有休克者，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、猩红热及败血症等，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗。,严重的病毒感染,病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。危及生命的，或有严重并发症的病毒感染可以严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹合并脑膜炎和乙型脑炎等,某些炎症及其后遗症,治疗炎症：如眼科的虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎。炎症的后遗症：如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等用药原则以开始剂量大，以后逐渐减小。,3、自身免疫性疾病和过敏性疾病,严重的过敏
14、性疾病自身免疫性疾病异体器官移植反应,严重的过敏性疾病如荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，但都不作首选。临床治疗主要应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药物。,自身免疫性疾病严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。,异体器官移植异体器官移植手术后所产生的免疫性排斥反应也可使用皮质激素。与免疫抑制剂合用，疗效更好。,4、休克,适用于各种休克，有助于患者度过危险期。但都不是首选，只作为辅助治疗。对感染中毒性休克，必
15、须与足量有效的抗菌药物合用,感染中毒性休克（有效的抗菌药物）过敏性休克（肾上腺素和抗组胺药）低血容量性休克（补足血容量）心源性休克（对因治疗）,5、呼吸系统疾病,支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重，可减轻炎症，降低气道高反应性，使气道通畅。结核病渗出明显早期，防止粘连。,6、肾脏疾病,对慢性肾炎（肾病型）及肾病综合征有较好的疗效。为公认首选药原发性肾小球肾炎急性进展期,7、心血管疾病,严重的心肌梗塞、房室传导阻滞和顽固性心衰、重度中毒性心肌炎、心包炎，可消除炎症，改善心功能，防止炎症后遗症。注：高血压，动脉粥样硬化禁用,8、血液病,糖皮质激素多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病，疗效较好。也
16、用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗。停药后易复发。,9、恶性肿瘤晚期,恶性肿瘤晚期可改善症状，提高病人抵抗力。乳腺癌复发/转移者、前列腺癌,10、局部应用,一般性皮肤病，如湿疹、肛门瘙痒、接触性皮炎、牛皮癣等当肌肉韧带或关节劳损时，可将氢化可的松混悬液加入1普鲁卡因注射液做肌内注射，或注入韧带压痛点或关节腔内以消炎止痛。局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎,六、不良反应,1、长期大剂量应用引起的反应2、停药反应,1、长期大剂量应用引起的反应,1）医源性肾上腺皮质功能亢进：又称类肾上腺皮质功能亢进综合征，过量激素引起的物质代谢和水盐代谢紊乱,2）诱发或加重
17、感染：糖皮质激素可抑制机体免疫功能，且无抗菌作用，故长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等患者更易发生。还可使原来静止的结核病灶扩散恶化。结核病患者，必要时应并用抗结核药。,3）消化系统并发症：刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。尤其是合用阿司匹林等药物时,4）心血管系统并发症：高血压和动脉粥样硬化 5）骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓：骨质疏松多见于儿童、绝经妇女和老人；严重者可产生自发骨折。由于抑制生长激
18、素的分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。孕妇应用，偶引起胎儿畸形。,(6) 其他：精神失常、有癫痫或精神病史者禁用或慎用。白内障、青光眼缺血性无感染坏死,2、停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象,1）医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人无表现。有少数患者特别是当遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时，可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等，需及时抢救。,机制：由于长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴所致。停药后，腺垂体分泌ACTH的功能一般需35个月才恢复，肾上腺皮质功能
19、的恢复约需6月9个月或更长，故减量到停药要缓慢，不能骤然停药或减量过快。,防治方法：1、停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药；2、停用激素前要连续应用ACTH 7天左右；3、在停药一年内如遇应激情况(如感染或手术等)，应及时给予足量的激素。,2）反跳现象：其发生原因可能是病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。,七、禁忌证,严重的精神病(过去或现在)和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，创伤修复期，骨折，角膜溃疡，肾上腺皮质机能亢进症，糖尿病，严重高血压，孕妇，抗菌药物不能控制的感染、病毒感染。,八
20、、应用及疗程,大剂量突击疗法一般剂量长期疗法 隔日疗法小剂量替代疗法停药指标,停药指标维持量已减至正常基础需要量，经过长期观察，病情已稳定不再活动者。因治疗效果差，不宜再用激素，应改药者。因严重副作用或并发症，难以继续用药者。,第二节 皮质激素抑制药Antagonists adrenocortical agents,常用药物,米托坦（mitotane） 美替拉酮（metyrapone） 氨基导眠能（aminoglutethimide） 酮康唑 (ketoconazole) 米非司酮 (mifepristone),米 托 坦 mitotane,又称双氯苯二氯乙烷，为杀虫剂滴滴涕(DDT)类化合物。能相对选择性地作用于肾上腺皮质细胞，对肾上腺皮质的正常细胞或瘤细胞都具有损伤作用；尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影响。,主要用于不可切除的皮质癌、复发癌及皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、恶心、腹泻、皮疹、嗜睡、头痛、眩晕、乏力、中枢抑制及运动失调等反应。,The End,
