1、头颈部恶性肿瘤的规范化疗,概述锁骨以上颅骨以外上皮来源的恶性肿瘤系头颈部恶性肿瘤。头颈部肿瘤的年均发病率为15.22/10万，头颈部肿瘤是一组异质性疾病，90%以上为鳞状细胞癌，对放化疗敏感。发病与烟、酒、EB/HPV感染关系密切，预后相对较好，治疗需要兼顾保护器官及功能要求。治疗方案包括外科治疗、放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗和其他治疗，应以综合治疗为主。,概述 头颈部癌占全部恶性肿瘤的20-30%(国内)， 以鼻咽癌为常见，其次鼻腔及副鼻窦癌，喉癌占第三位 来源绝大多数是上皮源性，其中鳞癌约占80-90%，其次为腺 癌、肉瘤 头颈部癌治愈率40%左右，治疗效果以甲状腺癌、腮腺癌、 喉癌、
2、鼻咽癌等治疗效果好， 口咽癌、喉咽（下咽癌）最差,概述规范化治疗的概念：符合治疗标准或规范的治疗叫做规范化治疗。其主要依据：国家的相关法律、法规、医学伦理；核心管理制度；政府管理部门或行业管理机构制定的诊疗规范；药物说明书、教科书、权威专著；权威指南；询证医学依据。,概述规范化化疗需要：1.病理诊断；2.知情同意；3.化疗方案制定过程规范；4.方案选择、药物选择和剂量规范，特别是适应症用药；5.实施过程规范；6.疗效评估规范；7.随访。,概述对于头颈部的恶性肿瘤的规范化疗：强调多学科综合治疗，化疗在其综合治疗中起非常重要的作用。不同的治疗模式和化疗方案效果不同，应根据情况选择正确的治疗。同步放
3、化疗在局部晚期头颈部鳞癌的治疗中有明显优势，顺铂单药或含顺铂方案是公认有效方案，化疗结合分子靶向治疗有更好的前景。规范化疗是保障其治疗获益和安全的基础。,治疗策略 综合治疗(手术、放疗、化疗) 近20年，手术、放射技术有很大提高，但所有头颈部癌的 长期生存率没有明显改善 原因诊断时绝大多数（70-80%）属晚期，手术和放疗仍有 50-60%局部复发，20-30%远处转移 因此应用有效的全身治疗将是改善头颈部癌的重要策略,治疗原则（一）1 . 根据肿瘤的病理类型，原发部位、临床分期以及 全身状况确定治疗原则，目的在于提高治愈率的 同时改善生活质量2 . 早期病人采用手术或放疗，尽可能保留器官及其
4、 功能，进行必要的修补术3 . 中晚期病人应进行多学科综合治疗，如放射加手 术加化疗，晚期病人以全身治疗为主，必 要时采用放疗或手术减症治疗,治疗原则 (二)4 . 局部晚期头颈部癌采用术前或放疗前化疗，待肿瘤缩小后 进行局部治疗5 . 生物治疗包括干扰素和白介素-2等处于实验和临床研究阶 段，对某些肿瘤有效6 . 对症支持治疗，头颈部器官腔道密集，易于发生感染和 道阻塞，及时处理有利于改善病人生活质量,化疗适应症1 . 局部晚期术前或放疗前治疗2 . 远处转移头颈部癌3 . 低分化或未分化鳞癌、腺癌、分化度 差的肉瘤类的术后或放疗后的辅助治疗,方 法1 . 全身治疗2 . 介入治疗 用于局部
5、晚期病人， 经颈动脉注入化疗药,姑息化疗 头颈鳞癌 手术、放疗等局部治疗后，5年内有 约30-50% 死于复发，20-40%死于远处转移。 复发 、转移的晚期 患者不治疗中位生存大 约6个月，若化疗达CR生存可能延长1倍左右,单药治疗（一） 5-FU 、MTX （甲氨蝶呤）、BLM （博莱霉素）CTX（ 环磷酰氮）、ADM （阿霉素）、VLB （长春碱）、DDP （顺铂）、CBP（卡铂） 有效率15-30% CR率5% 缓解期短 中位缓解期3-5个月 中位生存6个月,单药治疗（二） DDP 为最有效的药物 有效率27-40%，缓解期6个月 CBP可替代DDP 有效率14-28% 中位缓解期3-
6、5个月 90年代新药 IFO Taxol 泰素帝 NVB 健择 Topotecan,Single Agents in Recurrent Cancer Agent No of Evaluable Patients Overall ResponseMethotrexate 988 31Bleomycin 347 21 Cisplatin 288 28 5-Flurouracil 118 15,单药治疗（三） 新药 NVB : 30 mg/m2 RR16-32% 中位缓解期5.8月。 Taxol: 250mg/m2 滴注 24 小时+G-GSF RR37%-40% 中位缓解期4.5月 中位生存期9
7、月 一年生存率33%,单药治疗（四） 新药:Docetaxel: Docetaxel 100 mg/m2 每3周重复一次 RR32%-45%（CR率 5%-14%） 中位缓解期 5-6.5月 Gemcitabine: 800mg/m2 或1250 mg/m2 RR 13% IFO: 8g/m2 + Mensa RR 25-33%,联合化疗（一） 主要是含DDP和不含DDP的方案 含DDP的方案优于不含DDP的方案 最常用联合化疗方案为DDP+5FU DDP+5FU持续滴注 RR32% CR 5%-15% 中位生存期6个月 1年生存率20%,联合化疗（二） DDP+5FU(PF)持续滴注有效率高
8、于DDP+5FU bolus给药 DDP+5FU+CF(PFL)较PF毒性增高，但RR和生 存率无区别 DDP+5FU+IFN亦未提高RR和生存率,联合化疗（三） DDP可用CBP替代，但DDP+5FU VS CBP+5FU RR为32% VS 21% 不含DDP的方案主要以MTX、BLM为基础，也 可联合IFO等药物，疗效不明显优于单药，生存 期不延长,联合化疗（四）TaxolTaxol 200mg/m2 +DDP 75mg/m2 或135mg/m2+DDP 75mg/m2 RR 34-44%, 1年生存率分别为28%和29%。MD。Anderson: 一组52/53 另一组 50/56 R
9、ecurrent or metastatic 1. Taxol 175mg/m2 d1+IFO 1000mg/m2 d1-3+DDP 60mg/m2 d1 3-4周重复 CR 17% RR58% 中位缓解期4.9 月, 中位生存期 8.8月, 1、2 年生存率分别为42%和18%. ANC 减少 3-4度 90%。 2. Taxol 175mg/m2 d1+IFO 1000mg/m2 d1-3+CBP AUC 6 d1 3-4周重复 CR 16% RR58% 比较 MD。Anderson 报道的 DDP+ 5FU CR 4-7% RR29-41% TIP和TIC 具前景，正尝试用于局晚的新辅助
10、化疗,联合化疗（五） Docetaxel : EORTC 报道 n=44 locally advanced unresectable and/or metastatic Docetaxel 75mg/m2 + DDP 75mg/m2 CR 15% PR 39% RR 54% 1999 欧洲会议的一组报道 n=48/53 locally advanced Docetaxel 75mg/m2 d1+5FU 750mg/m2 CIV d1-5 + DDP 75mg/m2或 100mg/m2 RR 71%,联合化疗（六） NVB NVB+ DDP +5FU 联合治疗 51例 局部晚期初治 RR 75%
11、、 CR 23%。 Gebbia et al : DDP 80mg/m2 d1+5FU 600mg/m2 d2-5 + NVB 25mg/m2 d2 、8 n=80例 Recurrent or metastatic CR 13%， PR 42% ， RR 55% 效果略优于DDP+5FU的联合化疗方案,联合化疗（七） Gemcitabine Gemcitabine+DDP+Taxol 21例 CR1例（5%）， PR4例（19%） RR24%,联合化疗（八） 美国东部头颈癌协作组采用三组治疗晚期头颈部肿瘤 DDP+MTX+BLM+VCR DDP+5FU 单剂DDP 显示联合组比单剂DDP有效率
12、明显高，但毒性亦正增加， 且无生存益处,Bio-Chemotherapy DDP + 5FU + IL-2 RR 35-55 % 意大利研究报道 （head and neck April 2001) DDP 100mg/m2 d1+5FU 1000mg/m2 Ci 96h IL-2 SQ 4.5 MIU d8-12 d15-19 every 3 weeks CR 26.6% RR53.3% CR中位缓解期 16.2月 PR 13.3月 总14月,综合治疗 1. 诱导化疗或新辅助化疗 2. 辅助化疗 3. 同步化放疗 4. 交替化放疗,诱导化疗(一) 优点 1 . 手术或放疗前肿瘤血液供应和局部
13、解剖尚未改变，从而可提 高药物进入肿瘤组织内，增加疗效。 2 . 清除微小转移灶。 3 . 缩小肿瘤负荷，并降低分期，从而减少乏氧细胞数目，提高 肿瘤对放射敏感性，争取到手术切除机会，甚至缩小手术范 围可保留某些器官功能，以提高生活质量。 4 . 初治，一般状况好，从而可提高化疗的疗效，而且对化疗有 较好的依从性和耐受性。,诱导化疗(二)缺点 1 . 化疗延长了整个治疗时间 2 费用昂贵 3 . 取得成功化疗后，病人拒绝进一步局部治疗 4 . 影响后期姑息化疗的疗效 5 . 在一些随机试验中诱导化疗对生存率没有影响,诱导化疗(三) 头颈癌诱导化疗方案 DDP 25mg/m2/d IV d1-5
14、 5-FU 800mg/m2/d IV d2-5 CF 500mg/m2/d IV d1-6 28天一周期 共三周 90例 CR57% RR80% （Paul M.B. et al. Head and Neck. 1993;15:5）,诱导化疗(四) Phase II studies with induction chemotherapyDrug dose and No of % Response Duration ofschedule Patients rate(CR) survivalDDP 100mg/m2d1 42III 80(31) 37%3years5FU 1000mg/m2CId
15、1-5 76IV DDP 25mg/m2d1-4 19III 78(49) 61%24months5FU1000mg/m2d1-4 60IVDDP100mg/m2d1 31III-IV 3(31) larynx44%BLM15u/m2CId1-3 hypopharynx 28%5FU1000mg/m2CId1-4 oropharynx 22%DDP25mg/m2CId1-5 12III 80(57) NS5FU800mg/m2CId2-6 78ICF500mg/m2CId2-6,诱导化疗(五) Veteran Affairo Laryngeal 研究组报道： 可切除的喉癌332例随机分为2组
16、1. 诱导化疗+放疗或手术。2. 手术+放疗。 结果：2周期诱导化疗后有效率86%（CR31%。PR54%） 两组2年生存率均为68%，化疗组显示高局部复发 率和低的远处转移率,喉保护率为64%。,诱导化疗(六)Paccagnella reported: 237 pt 先前未治 III and IV随机分为：1. 化疗-手术-放疗(或手术或放疗) 2 . 手术-放疗(或手术或放疗) 化疗方案: DDP 100mg/m2 d1 5FU 1000mg/m2 d1-5 iv CI 21d重复 共4周期 结果: 3 年总无病生存率无不同分别为29%和30% 但不能手术病人: 化疗-放疗vs单放疗 局部
17、控制率为44%vs33%(P0.05) 3年无病生存率为24%vs10%(P0.05) 远处转移率为14vs38%(P0.05),诱导化疗(七)Veterans Affair Laryngeal cancer study group报告（Radiother Oncol:43(1) 1997） 461例头颈部恶性肿瘤随机分为： 1. 放疗或手术加放疗（标准治疗组） 2. 诱导化疗随后放疗或手术加放疗（诱导化疗组） 诱导化疗采用 DDP 100mg/m2 d1 5Fu 1g/m2/d 持续120小时输注 结果:诱导化疗组和标准组有效率分别为71%和60% （P0.05） 诱导化疗未能改善长期生存。
18、,诱导化疗 (八) 新的诱导化疗方案 Seminars in oncology 27 4 suppl 8 2000 pp 13-24 US Posner MR et al: TPF-5 方案 TPF-4 方案 T 25-60mg/m2 d1 T 60mg/m2 d1 P 25mg/m2 d1-5 P 31. 25mg/m2 d1-4 F 700mg/m2 CIV d2-5 F 700mg/m2 CIV d2-5 28天重复 21天重复TPF-5 方案 TPF 方案 T 75mg/m2 d1 P 75mg/m2 或 100mg/m2 d1 F 1000mg/m2 CIV d1-4 21天重复,R
19、R TPF TPF-4 TPF-5 PFL n=23 n=30 n=40CR(%) 14(61) 19(63) 17(40)PR(%) 9(39) 9(30) 22(53)CR+PR(%) 23(100) 28(93) 40(93)CR at primary site(%) 86 72 69Overall survival 78(3-yr) 83(2-yr) 52(5-yr)Disease free survival(%) 78(3-yr) 53(2-yr) 51(5-yr) 结论: TPF较 PF或PFL 疗效更高且毒性相当, 颇具前途,诱导化疗(九)综合多组诱导化疗的结果显示： RR可达6
20、0-100%，CR可达31-63% PF或PFL方案可考虑作为标准治疗方案，TPF或TPFL方案 是否优于PF或PFL方案尚需进一步研究。 有作者认为诱导化疗对于喉及下咽癌具有明显的保留发音， 吞咽等正常功能，给病人比较满意的生存质量的作用， 但多组随机试验的结果均显示诱导化疗与单用外科和放疗 的标准治疗所达到的生存率相比并无改变。 对不可切除病例是否改善生存亦尚待进一步的研究。,辅助化疗（一） 适应症: 高危病人 高危: 切缘阳性或肿瘤周围切除不足 二个或二个以上区域淋巴结转移 包膜外浸润 方案: DDP+5FU 组合辅助化疗头颈部恶性肿瘤中其确实作用尚有待于进一步证实,辅助化疗（二） 美国
21、学者报告： 448例术后病人 随机分为： 术后放疗组 术后化疗放疗组 结果：随访4年，显示高危组病人（包括切缘不净， 多发颈淋巴结转移和包膜外侵犯）术后化疗局部 控制率及生存率均明显提高， 而对低危组病 术后辅助化疗无益处。,同步化放疗（一） 目的：提高局部控制率，降低放射野外的微小转移， 同步化疗中化疗能减少放射局域内肿瘤细胞的 数目，改善血液供应，减少乏氧细胞，增加 放射敏感性。,同步化放疗（二）1. 放疗同步进行的单一药物有DDP、5Fu、MTX、HU、BLM 和新药Taxol、Taxotere、NVB。2. 化放疗同时进行有增加毒副作用危险，需减少化疗药 物剂量或采用分段放疗3. 对于
22、可切除的喉及下咽癌，同时化放疗可作为保护喉 功能的标准治疗方式，而对不能切除的喉及下咽癌， 予同时化放疗可改善局部控制率和总生存率。,同步化放疗（三）1单药化疗+放疗 Sanchiz等报道 N=577例局部晚期头颈癌病人 随机对比 5-FU+放疗VS单用放疗 两组无疾病进展生存率分别为37%和17% （P0.001） 总生存率分别为42%和17%（P0.001）,同步化放疗（四）1单药化疗+放疗 美国放射肿瘤治疗组 124例 不能手术的头颈部恶性肿瘤 放疗+DDP100mg/m2 第1、22、24天 静脉输注 CR率71% 4年生存率43%， 局部控制率和总生存率较历史对照组明显改善,同步化放
23、疗（五） 2 联合化疗 德国Wendt等 277例 不能切除的晚期头颈癌 随机分别采用单用放疗 VS 放疗+联合化疗 DDP60mg/m2+5Fu350mg/m2/d+CF100mg/m2/d， 所有药物均96小时持续静脉滴注 结果： 联合组 VS 单放组 3年总生存率 48% 24% （P0.0003） 局部控制率 36% 17% （P0.004）,同步化放疗（六） 法国J.Bonillet和美国 D.C.Hsiung-Stripp进行了相似的临床研究 局部晚期不能手术 泰素+卡铂诱导化疗2个周期然后泰素每周应用1-2次 同时进行经典的每周5天的放疗 结果：放化疗的主要毒性是粘膜炎（2-3度
24、100%） 病理CR72%（法国），CR率（T4、T2-3）分别为60%和96%（美 国） 18个月生存率45%（法国） 无病生存率（T4、T2-3）分别为47%和88%（美国） 以上结果均显示局部晚期头颈部癌同时化放疗 可改善局部控制率和总生存率。,同步化放疗（七）结论: 同时化放疗治疗局部晚期不能手术的头颈部癌的近期有效率可达75%- 100%,2年生存率35%-45%. 多数方案具有较好耐受性,虽然最佳的化疗方案和剂量还不清楚,尚无标准的化放疗方案,但是以泰素为主的方案和一些新药方案都显示很高的疗效. 同时放疗中多药联合化疗较单药化疗有明显益处. 同时化放疗可改善局部控制率和总生存率,有
25、明显的生存益处,交替化放疗(一) 已有一些临床试验对于交替化放疗与单用放 的效果进行了对比研究。 Merlano对157例和期头颈部肿瘤 采用放疗与化疗（5Fu+DDP）交替治疗， 显示交替治疗较单一放疗能增加局部控制率和 延长1倍的生存期。,交替化放疗(二)一组报告:采用连续静脉输注5Fu200mg/m2/天+DDP20mg/m2/天 和放疗交替与单独放疗对比研究， 结果：交替组3年生存率41%，单放组23%（P0.05） CR率交替组34%，单放组17%（P0.05） 局部失败率亦显示单放组明显高。,2000 Lancet 355 March 18 949-955总结 1965-1993
26、年 63 randomised trial meta-analysis 10741 病人 Trial category A bsolute benefit At 2yr At 5 yr p值 Adjuvant 1% 1% 0.35 Neoadjuvant 2% 2% 0.38 Concomitant 7% 8 % 0.0001 Total 4% 4% 90%为低分化鳞癌和未分化癌 主要治疗手段是放射治疗，外科治疗对初治的鼻咽癌患者是不适宜的 单纯放射治疗的5年生存率为50-60%，5年累积复发率20-30%，5年累积 远处转移率20-25%。 复发/转移的鼻咽癌联合化疗有较高的缓解率，DDP+
27、5FU RR为 50-91%。 运用多种综合治疗方法，已显示部分转移的鼻咽癌能长期生存， 1.62-9%.,鼻咽癌(二) 转移鼻咽癌的综合治疗可采用以下原则: 转移鼻咽癌 - 联合化疗-缓解 -少部分骨转移-转移灶根治放疗 少部分肺转移、纵隔、肺门-手术或放疗 多部位、多器官-化疗-带瘤生存,鼻咽癌(三) 分层综合治疗方案 T1-T2 T3-T4 外照射（68GY） 常规外照射或加速超分割N0-N1 + + 外照射（56GY）+后装 诱导或同期化疗 常规外照射 常规外照射或加速超分割 + +N2-N3 诱导或同期化疗 诱导或同期化疗 + + 辅助化疗4-6个疗程 辅助化疗4-6个疗程,其它头颈
28、部恶性肿瘤的化疗1. 黑色素瘤2. 头颈部肉瘤 以横纹肌为主 尤其是儿童横纹肌肉瘤疗效较好 方案:CTX+VCR+ACD CTX+VCR+DTIC+ADM 3. 骨肉瘤 由于广泛切除困难，局部复发可能性大，主 张术前诱导和术后辅助化疗,甲状腺癌： 乳头状腺癌 70%， 滤泡状腺癌 15-20%，髓样癌 5%， 未分化癌 5% 高度恶性先全身治疗后放疗甲状腺癌手术治疗原则：局限于一侧腺叶行一侧腺叶加峡部切除：峡部肿瘤可行包括两侧部分正常腺体的峡部切除术。甲状腺素 80-120mg/日，长期服用 I131同位素用于治疗远处转移的乳头状腺癌和滤泡状腺癌。髓样癌和未分化癌 无摄碘功能。 预后：乳头状癌
29、 10年生存率85-90%。滤泡状癌，髓样癌60-70%，未分化癌大多数在1年内死亡，5年生存率20%,小结与展望（一） 十多年来，由于铂类抗癌药物的出现，新一代抗肿瘤药包括紫杉类及去甲长春花碱的不断涌现，已逐步改变了化疗在晚期头颈部恶性肿瘤病人中的作用， 化疗已以不同的治疗方式和时机加入手术和（或）放疗等综合治疗中，构成了诱导化疗、同步化疗、放化疗交替治疗、辅助化疗等多种综合治疗方式，,小结与展望 （二） 大量的临研究证实诱导化疗、同步化疗、放化疗交替治疗可能能有效的保护喉，保留说及吞咽功能，已有一些随机研究证实同步化疗可改善局部晚期病人的生存。 辅助化疗的作用尚未证实能改善生存，需进一步探索研究。DDP和5FU的联合化疗方案是目前应用最广泛的方案，但其不管是应于诱导化疗、辅助化疗还是姑息治疗仍未充分证实改善生存。,小结与展望 （三） 含泰素或泰素帝的联合化疗方案在多组临床研究中显示近期疗效较PF等有所提高，但是否改善长期生存有待进一步的研究。,
