1、GLP-1药物研究进展,2018/7/20,文献来源肠促胰素类药物的发现和发展 基于GLP-1的两类药物作用机制临床应用,汇报提纲,注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1,(2010版)首次在我国将GLP-1类似物列为T2DM治疗推荐用药,中国2型糖尿病防治指南（2010年版）,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)J.中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94.,1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现并命名了肠抑胃素(enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授发
2、现在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为“肠促胰素”(incretin)。 1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放，当血糖升高时刺激胰岛素释放。,肠促胰素类药物的发现和发展,Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapyJ. Journal of Chinese Pharmaceu
3、tical Sciences. 2013 ,22, 727.,1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，对细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。 1986年，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和序列测定过程中，发现GLP-1是人2号常
4、染色体长臂的胰高血糖素原基因编码，而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。,肠促胰素类药物的发现和发展,对DDP -4 不敏感的长效GLP -1 类似选择性DDP -4 抑制剂, 阻止内源性GLP -1和GIP 失活,肠促胰素类药物的发现和发展,天然人GLP-1,给予外源性GLP-1 以调节血糖是一种治疗T2DM的可行方案？,基于肠促胰素的治疗,DPP-4抑制剂如：西格列汀等,GLP-1受体激动剂,基于exendin-4治疗如：艾塞那肽,人GLP-1
5、类似物如：利拉鲁肽,基于GLP-1的药物,艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达),利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力),基于GLP-1的药物,艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达),短效GLP-1受体激动剂2005年首个获准的GLP-1 类似物是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽有53 %的序列与哺乳动物GLP-1 重叠, 可耐受DPP-4的降解 T1/2=10h最初通过肾小球滤过作用被排出, 随后在蛋白酶的作用下被水解不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用(肌酐清除率30ml/min),基于GLP-1的药物,C-16棕榈酰脂肪酸,基于G
6、LP-1的药物,利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力),长效人GLP-1类似物与天然GLP-1 高度同源(97 %)其分子结构是在天然GLP-1 分子结构上更换了一个氨基酸, 并增加了一个16 碳棕榈酰侧链, 由于这个脂肪酸侧链的存在, 使其不易被降解, 且能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性T1/2=13h有效作用时间达24 小时,Buse JB.et al.Lancent,2009;374:39-47.,利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽,基于GLP-1的药物,作用机制,Adapted from Baggio2131-57.,临床应用(临床疗效 ),显著的降糖效果低血糖发生率低降低体重、收
7、缩压改善血脂紊乱的作用改善细胞功能,GLP-1药物可改善胰岛细胞功能仅利拉鲁肽可改善细胞的两个功能早期使用利拉鲁肽可以显著改善T2DM的细胞功能,*p0.0001和*p0.05VS利拉鲁肽1.8mg;+p0.001VS利拉鲁肽1.2mgHOMA-B,细胞功能评价稳态模型；P/IR, 胰岛素原:胰岛素比值:细胞压力测定,Matthews D,et al.Dlabetes 2010:59(suppl 1):A401(1513-P),临床应用(临床疗效 ),LEAD研究荟萃分析：,注： 表示有适应症，空白表示未提及,适用于成人T2DM,GLP-1受体激动剂国内批准的适应症,临床应用(适应证),在国外
8、: 艾塞那肽还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用 噻唑烷二酮类、以及基础胰岛素联合使用 利拉鲁肽在此应用基础上还有单药使用，与二甲双胍合用磺脲类或与 二甲双胍合用噻唑烷二酮类，或与胰岛素联合应用的适应症等,不良反应 ： 主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等禁忌证 ： 禁用于对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者,临床应用(不良反应、禁忌证),不能替代胰岛素，不适用于T1DM或糖尿病酮症酸中毒的治疗严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用有少数急性胰腺炎病例报道，如果怀疑发生了胰腺炎，应该立即停用与磺脲类药物合用时
9、低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险艾塞那肽有罕见肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全(肌酐清除率30ml/min)的患者；利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者利拉鲁肽在 (NYHA)分级I级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在级充血性心力衰竭患者中的应用经验利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN2),临床应用(注意事项),5ug,10ug,治疗一个月后剂量可增加至10ug/次每日2次并一直保持这个剂量,起始剂量为5ug /次，每日2次，在早、晚餐前60min（或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长）皮下注射不应在餐后注射,临床应用(用法用量),常规治疗剂量1.2mg至少一周,强化治疗剂量1.8mg如需要进一步控制血糖,初始适应剂量0.6mg至少一周,规格3ml:18mg/支（预填充注射笔）每日应用一次，治疗剂量固定可在任意时间注射，与进食无关,临床应用(用法用量),谢谢！,
