1、血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇,北京大学血液病研究所北京大学人民医院刘开彦,50年血液科发展（例：造血干细胞移植）-全球造血干细胞移植数量持续增加(WBMT),http:/www.wbmt.org/en/document-archive/,同时，造血干细胞移植的治疗相关死亡率下降生存率提高,Nature Reviews Cancer10,213-221(March 2010),生存率（%）,2-year treatment-related mortality,生存率（%）,生存率（%）,治疗相关死亡率（%）,1-year overall survival fro acute leukae
2、mias in any remission, CML or MDS,After HLA-matched sibling HSCT for AML in CR2,After unrelated donor HSCT for AML in CR2,为什么有这样的进展？-骨髓及造血干细胞移植里程碑事件,Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Clinical Practice (Jennifer Treleaven, A. John Barrett),但目前，血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战（1）,由于大剂量化疗的广泛应用，曲霉感染的发生率增加，但： 曲霉
3、的诊断困难-传统诊断方法报告的诊断率低；,急性白血病患者,尸检,异基因HSCT受者,尸检,Pagano(2001),Pagano(2006),Cornely(2007),Chamilos(2006),Ullman(2007),Wingard(2006),Transnet(2010),Chamilos(2006),Sinko(2008),1. Pagano L, et al. Haematologica. 2001;86:862-807; 2. Pagano L, et al. Haematologica 2006;91:1068-1075.3. Cornely OA, et al. N Eng
4、l J Med. 2007;356:348-359; 4. Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075.,1. Ullmann AJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:335-347; 2. Wingard JR, et al. Blood. 2010;116:5111-5118.3. Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1091-1100.; 4. Sinko J, et al. Transpl Infect Dis. 2008;10:106-
5、109.5. Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075.,但目前，血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战（2）,曲霉感染的死亡率仍高 随着移植技术的提高，真菌感染日益成为决定移植成败的重要因素；,Delgado J, et al. Blood 2006;107(4):1724-1730,英国骨髓移植学会的一项研究：入选41名接受allo-HSCT的慢性淋巴细胞白血病患者结果显示：2年总体生存率为51%；移植相关死亡率（TRM）为26%；出乎意料的是，TRM高与真菌和病毒感染有关感染是导致死亡的最主要原因（其中真菌感染至少占1/3）,如何应对
6、挑战？推动血液科真菌诊疗发展的三大动力,1. Pulmonary Involvement in Patients with Hematological Malignancies; 2. Managing Infections in Patients with Hematological Malignancies,诊断技术治疗策略药物研发,如何应对挑战？推动血液科真菌诊疗发展的三大动力,1. Pulmonary Involvement in Patients with Hematological Malignancies; 2. Managing Infections in Patients w
7、ith Hematological Malignancies,诊断技术治疗策略药物研发,抗感染治疗的基本原则,Right Drug,Right Patient,Right Time,1,2,3,如何发现Right Patient？,Right Drug,Right Patient,Right Time,1,2,3,真菌培养：耗时较长，敏感性和特异性也不够1 组织病理活检：因病情危重，难以广泛开展1,1.中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,其他诊断手段：如何尽早、准确的诊断IFD？,IFD诊断技术的发展,C. O. Morrissey. Inte
8、rnal Medicine Journal 2008;38:477-495,目前各种诊断手段的评价,C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495；2. 翁心华等，中华内科杂志2013年 第52卷第8期第634-635页,肺部HRCT,GM试验,G试验,PCR,目前只在小规模病例中进行了评价，尚待进一步研究1,目前尚未商用标准化，限制了其广泛临床应用1,肺部是侵袭性曲霉菌感染的主要部位,Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464,PATH Allia
9、nce注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者,感染部位,患者百分比 (%),多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为84.4%,肺部HRCT vs. 胸片：更早发现侵袭性曲霉感染,Heussel CP, et al. J Clin Oncol.1999;17(3):796-805,发热第3天，CXR未见肺炎表现（小箭头：中央静脉置管）,急性髓细胞性白血病（43ys, 女），BAL提示曲霉感染,1天后的7:30 AM，HRCT提示双侧多发边界不清的结节,发热第8天，CXR提示双侧左上叶圆形不透明影（大箭头）
10、,16,一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义,Greene RE, et al. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,基于肺部CT改变的抗真菌治疗提高患者的生存率,肺部HRCT的临床应用评价,C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495,可靠性,可行性,肺部HRCT兼备可靠性(Reliability)和可行性(Readily)，具有重要的临床应用价值,Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101,
11、当怀疑IPA时，影像学检查有助于诊断，同时实验室生化检查也可提供诊断依据关键：需要训练有素的眼睛才能够有效的诊断,2014法国IPA诊断专家共识：目前各种诊断手段的综合评价,Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101,2014法国IPA诊断专家共识：积极推荐进行多学科合作,面向未来，应建立整合了流行病学、临床、放射和生化检验医生的诊断团队,临床经验分享（Blood 2012; 120(9): 1791-1800）,如果出现肺部结节和结节浸润： 对骨髓抑制或免疫抑制不严重的患者，主要目的是区分良恶性 对积极化疗或免疫治疗的患者，主要考虑急性感染建立一个由肿瘤、呼吸、放射、
12、感染，必要时还包括胸外专家的多学科团队，可针对检查和治疗方案，做出更好的决策。,John R. Wingard佛罗里达大学医学院血液和肿瘤科 主任,如何应对挑战？推动血液科真菌诊疗发展的三大动力,1. Pulmonary Involvement in Patients with Hematological Malignancies; 2. Managing Infections in Patients with Hematological Malignancies,诊断技术治疗策略药物研发,什么是理想的治疗策略？,Ben E. de Pauw. Clin Infect Dis2005;41(9
13、):1251-3,It cannot be denied that timing is of crucial importance in the management of invasive fungal disease, but this does not excuse one from attempting to distinguish more accurately between patients truly in need of antifungal therapy from those who do not need any.,不可否认，时间对于IFD管理至关重要；但这不应成为理由
14、，而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗，而哪些不用治疗。 Ben E De Pauw教授（国际感染病学权威专著曼德尔道格拉斯贝内特感染病学作者之一）,及时性,精准性,早,晚,高,低,及时性,经验性治疗兴起于1980s：相关临床研究,Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia.,Pizzo PA, et al. Am J Med 1982;72:101-111,Empiric antifungal therapy in fe
15、brile granulocytopenic patients.,EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group, et al. Am J Med 1989;86:668-672,Empiric antifungal therapy for patients with neutropenia and persistent fever: systematic review and meta-analysis,Goldberg E, et al. Eur J Cancer 2008;44:2192-2203,最早关于经验性治疗
16、的报道,经验性治疗：诊疗路径,Agrawal S, et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:i45-i53,Use to buy time to diagnosis,* 多学科团队协作,可否同时兼顾“及时性”与“精准性”？,及时性,精准性,早,晚,高,低,目标治疗,经验治疗,诊断驱动治疗：相关临床研究,前瞻性非比较性研究1Maertens (2005) 2Barnes (2009) 3Dignan (2009) 4Girmenia (2010)5Aguilar-Guisado (2010) 6随机双盲研究（RCT）1Cordonnier (2009) 7He
17、bart (2009) 8Tan (2011) 9Blennow (2010) 10,1. C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013;7:51-58; 2. Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-12503. Barnes RA, et al. J Clin Pathol. 2009;62:6469; 4. Dignan FL, et al. Bone Marrow Transplant. 2009;44:51565. Girmenia C, et al. J Clin Onco
18、l 2010; 28: 667-674; 6. Aguilar-Guisado M, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:159164; 7. Cordonnier C et al. Clin Infect Dis. 2009;48(8):1042-1051; 8. Hebart H et al. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):553-561; 9. Tan BH, et al. Int J Infect Dis. 2011;15:350356.; 10. Blennow O, et al. Bone Marro
19、w Transplant. 2010;45:17101718,经验性治疗：持续或反复发热抢先（诊断驱动治疗）：临床、影像学、GM检查提示真菌感染,主要终点：粒缺恢复以后14天的患者生存率,Clin Infect Dis. 2009Apr 15;48(8):1042-51,PREVERT研究,法国13家教学医院进行的前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究,主要研究结果,Clin Infect Dis. 2009Apr 15;48(8):1042-51,7dys,9dys,诊断驱动治疗组143例根据临床症状、实验室检查影像学检查开始,经验治疗组150例根据持续72小时以上的发热开始,接受抗真菌治疗比例
20、发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗费用,39.2%,13dys,1475,2252,7dys,61.3%,p0.01,p0.001,p0.001,293例粒缺患者,2013中国指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：,预防治疗,经验治疗,诊断驱动治疗,目标治疗,肺部IFD诊断分层和抗真菌治疗策略,诊断驱动治疗：适用患者人群,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-
21、709页,未确定,拟 诊,肺部曲霉感染有上升趋势，在某些医院超过60%；当肺部CT有特征或非特征性改变时，都要警惕曲霉感染，考虑启动抗真菌治疗（如：威凡）；,如何应对挑战？推动血液科真菌诊疗发展的三大动力,1. Pulmonary Involvement in Patients with Hematological Malignancies; 2. Managing Infections in Patients with Hematological Malignancies,诊断技术治疗策略药物研发,抗真菌药物研发历程,制霉菌素,Nat Rev Drug Discov.2010 Sep;9(9
22、):719-27,两性霉素B,灰黄霉素,咪康唑,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,ABCD,L-AmB,特比萘芬,ABLC,米卡芬净,卡泊芬净,阿尼芬净,伏立康唑,泊沙康唑,抗菌药物的研发投入成本高，后续新药有限；即使上市药物，也要在不同种族人群中得到广泛验证,小 结,抗真菌治疗的发展是血液科发展的重要推动力，但目前如何尽早/精准的诊断IFD，仍是血液科的重要挑战；新技术，特别是肺部HRCT的广泛应用，带来治疗策略的精进-诊断驱动治疗应时而生；“协作”是未来的趋势-建立包括临床、影像、检验等多学科专家团队；,展望未来优化的抗真菌治疗将进一步推动血液科发展（摘自John Barrett幻灯）,威凡：权威
23、指南一致推荐的一线首选抗真菌药,Thomas J, et al. Clinical Infectious Disease, 2008, 46: 3272-360; Georg Maschmeyer, et al. Eur J Cancer. 2009; 45(14):2462-72;Raoul Herbrecht, et al. Presented at ECIL 3 at Juan-les-Pins France September 25-25,2009Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2011-2012中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,2014德国AGIHO/DGHO癌症患者IFI治疗指南,Eur Respir Rev 2011; 20(121): 156-174,威凡是治疗侵袭性曲霉感染的金标准治疗推荐： 1. 威凡是曲霉感染的标准治疗(A),2. 如果是其他药物作为一线选择，威凡可作为IA的挽救治疗(B),Thank You,
