1、,-中国原研的化疗药,去 甲 斑 蝥 素,拉艾克,去甲斑蝥素的发展史去甲斑蝥素的抗癌机理去甲斑蝥素升高白细胞的机理去甲斑蝥素的临床应用,发展 史,去甲斑蝥素,斑蝥虫体,去甲斑蝥素发展史,去甲斑蝥素,斑蝥酸钠,斑蝥素,拉艾克,药品名称：去甲斑蝥素片规格：5mg适应症：1、适用于肝癌、食管癌、胃和贲门癌等消化系统癌症 2、白细胞低下症3、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者,用法用量：口服。一次515mg，一日3次。由小剂量开始逐渐增量，晚期患者可用较高剂量，儿童酌减。疗程为一个月，一般可维持3个疗程。 本品可作为术前用药或用于联合化疗中。本品亦可与去甲斑蝥素钠注射液交替使用。但不宜同时联合用药不良反
2、应：部分病人可出现恶心、呕吐、头晕等症状，停药减量或对症处理后可自行消失。医保类别：省医保甲类零售价：49.266元/盒有效期：24个月,拉艾克,产品处方,A 前言 20 ppt B 研究过程 32 斑蝥医药史 44 C 抗癌作用 20 D 比较与增效 22E 区别杀伤 18 F 抗癌机理 Fa 抑制 PPs 18 Fb 破坏超微结构,电影 15 Fc 诱导凋亡 52 Fd 抑制DNA/蛋白质 酶系列 21 Fe 防癌变 34 Ff 防转移 24,去甲斑蝥素研究内容,G 免疫作用 16 H 升白作用 24I 保肝作用 17J 药理学 19K 毒理学（安全综评） 38( N 病种专集，药效学 N
3、 a 白血病 24 N b 乳腺癌 18 N c 肠 癌 20)O 临床 肿瘤,口服剂 28P 临床 肿瘤,注射剂 25Q 临床 防癌变、转移 30 R 临床 肝病 21,拉艾克,抗癌机理PPs抑制剂,去甲斑蝥素,拉艾克,去甲斑蝥素为蛋白磷酸酶系统(PP)抑制剂*,1992年诺贝尔生理学或医学奖得主埃德温克雷布斯(Edwin G. Krebs,蛋白磷酸化以及调节蛋白的可逆性磷酸化是生命活动最基本和最重要的调节机1992年诺贝尔医学生理奖。,拉艾克,加拿大学者Roberge（1994)： PP2A 是抗癌药物的新靶点Honkanen， Chen Aiyang （1998)支持上述观点,拉艾克,C
4、ohen（AUG 2000,EMBO）： PP2A 和爱滋病毒VPr蛋白，cdc25c形成 复合物 抑制 PP2A可以减少艾滋病毒复制,拉艾克,19882005年的基础研究表明： PP2A的重要性不仅限于癌症 而且涉及 病毒 寄生虫,拉艾克,拉艾克,去甲斑蝥素为蛋白磷酸酯酶系统(PP2A)抑制剂,PP1和 PP2A被抑制，分别使G1/S和G2/M检测点作用受抑制，使DNA受损细胞、复制未完成细胞越过检测点，造成有丝分裂异常。,拉艾克,理论和实际结合的典范广谱抗癌药打破了传统的周期理论自然杀伤，破坏性更小,拉艾克,升高白细胞,去甲斑蝥素,拉艾克,WBC count per m l,h,h,h,N
5、C induces circadian time dependent peripheral leukocytosis in mice,n = 30 6 test,Ctl,0.5,2,5 mg / kg,*,*,*,*,Light : Dark n = 6 ip at acrophase x 7 sd * P 0.05 * P 0.01 vs ctl,European Journal of Cancer Vol.31A,No.6,pp.953-963,1995,Effect on WBC with DNC in rabbits,WBC 10 -9 / L,* P 0 . 0 5 * P 0 .0
6、 1 * P 0 . 0 1 vs NS * P 0 . 0 1 vs last injection of CPA,*,*,*,*,DNC,DNC 3 mg / kg / 2 d x 6 n = 5 NS ip / 2 d x 8 n = 5CPA 50 mg / kg / 2 d x 6 n = 4 CPA / 2 d x 6 + DNC / 2 d x 3 n = 4 n = 5,*,25.8,stop,*,Effect on leucocytes with NC in dogs,Ctl : Saline 0.4 ml / kg NC : 1. 25 2. 5 5. 0 mg / kg /
7、 0.4 ml iv 0 hP 0.05 ( a b, * Before treatment ) n = 3,h,WBC 10 - 3 / l,a,a,a*,a*,b*,*,*,b*,Antagonism of DNC inj on the leukopenia by CPA in mice,*,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1 0,0,1,3,5,7,d,Saline ( e.v. ),CPA + DNC 2 mg / kg x 4 s d,CPA 80 mg / kg 1,WBC / mm 3 10 -3,*,*,Test : double blind ip * p 0.05,D
8、NC 注射液 对 放 射 损 伤 小 鼠 外 周 白 细 胞 的 影 响,n = 30 / group* P 0.01 :B ( 1.0 mg/kg ip + C ) vs C ( 3.0Gyray 0.56 Gy/min )C : 24 vs 0 h,h,*,*,*,A,B,C,The dose given once a day for 8 successive days. Leucocytes were counted 1, 72, 192， 312 h after injection. Mice of control group were injected with 0.2 ml nor
9、mal saline * P 0.05 * P 0.01 vs Ctl ( 30 mice / group ),7,8,9,10,11,12,13,14,1,72,192,Leucocyte number 10- 3 / mm3,DNC 1.0 mg / kg ip X 8 sd,Control group0.2 ml NS,*,*,*,312,Effect of DNC inj on the number of leucocytes in mice,Time h,升 白 机 理,在早期，NCTD能缩短白细胞在骨髓成熟、释放时间；后期能促进骨髓造血干细胞（CFU-S）向粒-单系祖细胞（CFU-
10、GM）的分化。 易受南，等，去甲斑蝥酸钠增加白细胞机理初探,拉艾克,提升免疫力,拉 艾 克,拉艾克,免疫机制,体液免疫,细胞免疫,CDC补体依赖细胞毒作用ADCC- M、K细胞抗体的调理作用,NCTD能激活NK和M,M,T 淋巴细胞 释放穿孔酶和粒酶NK 分泌细胞因子TNF、GM-CSF、IFN、IL 通过ADCC杀伤病原细胞K 细胞 作为重要的APC处理和呈递肿瘤抗原 通过ADCC杀伤肿瘤细胞 产生TNF杀伤肿瘤细胞 激活溶酶体进入靶细胞导致肿瘤细胞溶解APC DC B细胞,Xu-Hui Liu, I.Blazsek等，Effects of Norcantharidin,a Protein
11、Phosphatase TYPE-2A Inhibitor,on the Growth of Normal and Normal and Malignant Haemopoietic Cells. Eur J Cancer,Vol31A,No.6.pp953-963.1995,增强免疫力,修复肝损伤,拉 艾 克,拉艾克,正常鼠肝与荷 H22 癌 鼠肝糖代谢的比较,( mg / 100 mg 肝 ) ( n M 磷 / h / mg 蛋白质 ）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase） 果糖-1，6二磷酸酶（FDPase）,正 常 鼠 肝 荷 癌 鼠 肝 * P 0.001,0,肝 糖 原,G 6 Pa
12、se,F D Pase,磷 酸 化 酶,n = 6 6 7 7 7 7 7 7,410,426,1003,1.33,217,263,*,*,*,4.26,892,50,100,%,31,53,62,89,Effect on glycogen synthesis of primary-cultured rat hepatocytes,Drug mg / L glycogen content % P g / g liver cells ( X SE ) n = 8 Control 466.7 35.3 100 Insulin 0.9 709.1 96.8 152 0.01 Control 607.
13、0 49.0 100 N C 10 948.7 37.5 156 0.01 100 726.9119.4 120,SGPT （OD100 light density）,Protective effect of DNCinj on CCl4-induced hepatotoxicity in mice,20,14,30 mice,16.4,43.2,11.2,n =,P 0.01 P 0.05,CCl4 0.06 ml / kg PO 1DNC 2.5 mg / kg ip bid x 2d pathological change 2 nd day CCl4 po,+,+,Ctrl,Protec
14、tive effects of NC and DNCinj on Acetaminophen ( AA )-induced hepatotoxicity in mice,5 0 0,1 x 2,2 x 2,1 3 0,4,8,1 0 0,AA,NC,NCSC,ip,SC,AA,ip,DNC,PO,ip,DNC,NKK,po,*,*,*,*,*,* P 0.05 * P 0.01 vs ctl ( AA),ALT ( U / L ),Liver -Lipoid / Liver ( mg / g ),7 9 .8,3 1 .5,5 1 .6,4 1 .5,mg / kg,n = 9,n = 4,A
15、fter NC & DNC given 1 h , ip AA,7 6 5,4 5 0,1 1 3,Protective effects of NC on Cadmium chloride induced hepatotoxicity in mice,Cd Cl2,N C + Cd Cl2,Cd Cl2,N C + Cd Cl2,ALT ( U / L ),n = 9,P 0.001,P 0.001,SDH ( U / L ),3 3 7 0,1 7 9,2 6 5 0,3 3 2,NC ( 2mg / kg sc 2 d ) given before Cd Cl2 ( 3.5 mg / kg
16、 ip ),临床验证,拉艾克,临 床 研 究,NCTD治疗病毒性肝炎及乙型肝炎病毒携带者的综合疗效,临床研究单位,北京第一传染病医院北京佑安医院北京友谊医院北京军区总医院解放军302医院解放军262医院,广西凌云人民医院山东聊城地区医院柳州地区卫生防疫站重庆医科大学第二医院,一般资料,用药方法和剂量,治疗组：NCTD口服给药剂量，多数为5-10mg/tid，疗程1-3个月，部分患者用药6个月。对照组：包括安慰剂及对肝炎已有确认疗效的药物，按常规给药，大多为多种药物联合治疗。,对照组用药种类,结果：对肝功能的改善作用,结果,对血清胆红素的作用：治疗组30例血清胆红素异常的患者(北京地坛医院及26
17、2医院)，治后17例降至正常(76.5%)；一般在用药1-2个月即恢复正常；其中2例患者，曾用多种利胆退黄药治疗无效，用本药3个月后黄疸完全消退，随访6个月持续正常。,结果,对r-球蛋白的作用:北京地坛医院：治疗组34例r-球蛋白异常的患者，治后27例(80%)恢复正常或好转；262医院：治疗组31例患者的r-球蛋白值比较：治前17.506.11治后11.706.00.01,结果,（1）NCTD有回缩肝、脾，缓解肝痛的作用：44例患者于治疗前后进行B超检查，治后20例肿大的肝脏回缩，占45%。（2）部分患者经第二次肝活检，病理提示肝组织明显修复或基本好转，并有抑制肝细胞纤维化生成的作用。,结果
18、,远期疗效：肝功能进行半年至6年的随访;治疗组66例(慢活肝41例，慢迁肝12例，肝硬变5例，另8例为302医院治愈的慢性肝炎患者未述明病型)，56例肝功能稳定，占84.8%;对照组随访36例(慢活肝22例，慢迁肝6例，重症后慢活肝及肝硬变8例)，11例病情稳定，占30.6%；两组治后稳定率比较：T=5.8，P0.01,结果,远期疗效(0.5-4年)：HBV感染指标治疗组48例：23例HBsAg转阴者，1例转阳，稳定率95.6%，且有2例出现抗-HBs；16例治后滴度下降者，5例上升，稳定率68.8%；6例HBeAg转阴者，2例转阳，稳定率66.7%;随访中有2例患者出院时HBsAg阳性，随访
19、时均转阴，其中1例HBeAg转阴。,讨论,此次临床观察为首次NCTD用药观察，治疗组患者多为几经治疗无效的慢活肝及肝硬化患者；NCTD用药剂量较低及疗程较短，提高剂量或延长疗程可能使疗效进一步提高。本次观察的结果显示，治疗组疗效明显优于对照组。以GPT及TTT的改变作为肝功能改善的主要指标，同时观察了药物对血清胆红素、r-球蛋白及肝、脾回缩的作用，结果认为NCTD对肝功能的多项指标都有恢复、好转的作用，与实验室的研究结果相符，NCTD也可用于各种类型的黄疸治疗。,讨论,治疗组75例患者经肝活检确诊，并有12例进行了第二次肝穿刺，病理显示肝组织明显好转或基本修复，并显示抑制肝细胞纤维化的生成。经
20、NCTD治疗后，患者在HBsAg转阴、滴度下降以及HBeAg、DNAP转阴方面(约30%)均优于同期对照组。远期随访显示，NCTD在改善肝功能及HBsAg、HBeAg（乙肝病毒E抗原）转阴的远期疗效基本稳定，复发率不高，提高剂量或延长疗程可使疗效提高和巩固。,讨论,NCTD对免疫系统的调节作用及抑制病毒复制的作用，可能是药物治疗病毒性肝炎的重要机理。动物实验证实NCTD在肝脏中的分布浓度较高，这为肝病的治疗提供了有利的基础。NCTD对于肿瘤细胞、非正常二倍体细胞及正常细胞的区别杀伤作用，保证了药物用于肿瘤以外的疾病治疗也是安全的。在本次观察中，发现药物对肝硬变的治疗也有一定的作用，是否可以延缓
21、或阻断乙型肝炎肝硬变肝癌的发展过程，有待进一步的临床实践。,讨论,在治疗及随访期间，均未发现药物的明显副作用，仅个别出现消化道症状。慢性肝炎等疾病病程较长，发病机制复杂，治疗困难，一种药物的治疗无法解决全部的问题。NCTD的特点是即可调节免疫功能又有抑制乙肝病毒复制的作用，因此如与其它药物联合使用，可能使难治性肝病的疗效进一步提高，有待继续实践。,治疗作用的国际验证,拉 艾 克,Inhibition on tumors with NC in vivo,乳 腺 癌 P 815株 ( Mastocytoma ) ( 2 )肺 癌 Lewis / NIH mice ( 热协同 ) LA 795小鼠肺
22、腺癌腹水肝癌实体型 AHS H22肝 癌 Hep G2 ( 3 ) SK-Hep-1 H22a ( Hep A 转实体瘤 ) Morris hepatoma Buffalo rats ( 3 )胆 囊 癌 GBC-SD (nu/nu)肠 癌 HT 29 ( 2 ) murine CT 26 adeno卵 巢 癌 3AO ( SCID)黑 色 素 瘤 Melanoma B16 ( 1, 6 )淋 巴 瘤 EBV 转基因小鼠 po艾 氏 腹 水 癌 EAC ( 1, 8 dehydro- )肉 瘤 S180实 体 瘤 NRI13 接种 nude mice W256 ( rats ) rabbit Vx - 2,1 CHN 2 FRA 3 SIN 4 AUS 5 USA 6 JPN 7 GER 8 EGY,UK,致,谢,
