1、慢性GVHD的辅助治疗,苏大附一院 血液科江苏省血研所陈 佳,2,慢性GVHD,慢性GVHD是HSCT术后相当棘手的并发症改善其长期预后需要系统的、多学科交叉的研究辅助治疗的地位处理轻度慢性GVHD只需单独采取支持治疗 病情严重者，协同抗GVHD的全身治疗,3,构 成,4,5,NIH循证等级,6,预防光保护恶性肿瘤监测,皮肤及附属器,治疗正常皮肤：皮质激素、局部润滑剂、止痒药糜烂/溃疡：微生物培养、局部抗菌、保护膜或其它敷贴、清创、高压氧、创伤专科会诊,7,辅助治疗措施,8,辅助治疗策略,9,预防保持口腔卫生常规口腔护理预防心内膜炎感染及恶性肿瘤监测,口 腔,治疗局部强效或超强效皮质激素镇痛处
2、理口腔干燥,10,辅助治疗措施,11,辅助治疗策略,12,预防光保护监测感染、眼压、白内障形成,眼,治疗保持湿润：人工泪、自体血浆、匹鲁卡品、西维美林 环境保护：护目镜、接触镜、眼睑缝合眼膏/滴眼液：激素、环孢菌素、抗生素,13,辅助治疗措施,必要时,14,辅助治疗策略,15,预防感染监测（病毒、真菌）,消化道与肝脏,治疗排除其他病因调节饮食，吸收不良者补充消化酶处理胃食管返流食道扩张,16,辅助治疗措施,17,辅助治疗策略,18,预防感染监测（卡肺、病毒、真菌）,肺,治疗排除其他病因（胃食管返流）吸入糖皮质激素扩张气道吸氧肺病康复治疗肺移植,19,肺cGVHD防治策略,20,辅助治疗措施,2
3、1,辅助治疗策略,22,预防监测关节活动范围、骨密度、钙及2,5-OH维生素D水平；理疗钙剂，维生素D，双膦酸盐,肌肉骨骼系统,治疗理疗骨质破坏或骨质疏松者应用双膦酸盐,23,辅助治疗措施,24,辅助治疗策略,25,预防雌激素缺乏监测感染（HSV、HPV、酵母菌）警惕恶性肿瘤,其它,治疗水性润滑剂局部免疫抑制剂扩张器、手术松解粘连/闭塞早期妇科会诊,预防感染监测（巨细胞病毒、细小病毒）,治疗排除其他病因（感染、药物毒性）造血生长因子免疫球蛋白治疗免疫性血细胞减少,预防钙神经素药物浓度监测癫痫预防（控制血压、平衡电解质、抗惊厥药物）,治疗职业疗法与物理治疗三环类抗抑郁药治疗神经精神综合征选择性5
4、-羟色胺再摄取抑制剂或抗惊厥药物,神经系统,造血系统,生殖系统,26,2010 NIH共识,27,28,NIH共识小组为出现胃肠道GVHD中重度腹泻的移植后患者而设计了四级饮食方案，按照GVHD特定的阶段进行排序：GVHD-1、GVHD-2、GVHD-3、GVHD-4GVHD症状的严重程度决定了初始采取何种级别的饮食方案GVHD四级饮食从基本不需消化运动的食物开始，级别越高食物所需的消化及吸收运动越多腹泻缓解前不应摄取乳糖、脂肪与纤维素，生食水果及蔬菜亦不可食用，熟蔬菜可在3级或4级饮食中出现,GVHD四级饮食,29,第一级饮食是在胃肠道GVHD出现重度腹泻后所采用的初始饮食方案，近似于清流质
5、的无渣饮食，补充液体及营养。包括室温下的无渣流质，基本不需消化便可吸收不包括奶制品或含咖啡因的饮料,GVHD-1,30,汤：菜汤水果：果汁（除外洋李汁、梨汁）点心：果冻（不含牛奶、水果）、冰棒饮料：去咖啡因的咖啡和茶（不含牛奶）、去咖啡因的碳酸饮料GVHD-1主要由水和碳水化合物组成，几乎缺乏所有营养素，应尽量缩短使用时限。如果使用时间较长，建议口服必需元素营养液。,GVHD-1食谱,31,第二级饮食在GVHD-1基础上加入了少量固体食物复合碳水化合物，含少量脂肪、纤维素及乳糖基本食物构成有所扩展，新增的食物包括：面包/谷类/面团、牛奶/奶制品GVHD除引起腹泻外还导致脂肪消化及吸收障碍，GV
6、HD-2饮食可用于测试患者对固体食物的耐受程度,GVHD-2,32,谷类：白面包、米糊、玉米糊水果：婴儿水果糊点心：蛋糕、水果冻饮料：咖啡、茶、碳酸饮料、无糖脱脂奶调料：糖、盐、蜂蜜GVHD-2仍然缺乏包括蛋白、维生素等大部分营养素，是向营养更为全面的饮食过渡的阶段。如果使用时间较长，建议口服必需元素营养液。,GVHD-2食谱,33,该级饮食允许少量脂肪及纤维素，由限量的食物作为主要营养来源该级饮食仍要求低乳糖，避免过熟食物刺激肠粘膜GVHD-3食谱进一步扩展，新增食物包括：肉类/其它蛋白，蔬菜，脂肪GVHD-3有助于控制腹泻及脂肪的消化吸收，预防脂溶性维生素及矿物质（如钙、镁）的吸收障碍,G
7、VHD-3,34,肉类/蛋白（少量）：去皮鸡肉、脱脂火腿、鸡蛋脂类（少量）：黄油、蛋黄酱、脱脂奶酪蔬菜（少量）：笋尖、蘑菇、白薯、西红柿等谷类：稀饭、燕麦糊水果：水果罐头调料：绵白糖、番茄酱 精心制订的GVHD-3饮食保证大多数营养素的充足摄入，但脂肪、纤维素、乳糖摄入量较低。,GVHD-3食谱,35,最后一级饮食的目的是提供全面而充足的饮食仍需限制脂肪与纤维素饮食的摄入以控制腹泻、脂肪消化吸收障碍以及脂溶性维生素和部分矿物质（如钙、镁等）的吸收不良 允许摄入适量的乳糖，但对奶制品中乳糖消化障碍的患者在进食含乳糖食物前先食用低乳糖牛奶或乳糖片剂,GVHD-4,36,肉类/蛋白（少量）：瘦牛肉、
8、低脂火腿、肉片脂类（少量）：菜油、奶酪、鲜奶油、干酪、花生酱蔬菜：洋葱、泡菜、南瓜、菠菜、青豆、豌豆等谷类：米饭、黑面包水果：樱桃、葡萄、芒果、桃子、橘子、梨、菠萝精心制订的GVHD-4饮食保证大多数营养素的充足摄入，但脂肪、纤维素摄入量较低。,GVHD-4食谱,37,38,操作流程,39,作用机制,刺激效应T细胞和介导促炎因子（如IL-2、IL-12、TNF-）的作用减弱,有效增加抗炎因子（尤其是IL-10和TGF-）的产生,调节T细胞可抑制外周自体反应性T细胞,凋亡白细胞和APC的相互作用介导APC的耐受,40,临床研究,41,优 点,有一定疗效：某些患者可以降低激素或其它免疫抑制剂的剂量
9、或持续时间无广泛性免疫抑制：患者仍然保留B细胞及T细胞对新老抗原的反应性免疫球蛋白水平及病毒滴度不受影响不升高机会性感染风险不升高本病复发或继发肿瘤的风险,42,缺 点,需要训练有素、经验丰富的操作者进行分离和血浆置换。足够的血细胞比积以尽量减少治疗所需的体外血量（ECV）。血浆置换有风险的合并症患者（如重度肾、肺、心脏疾病）需密切监护。体重40kg患者ECV保持在全血容量的15%以内。经验丰富的操作者可处理更低体重的患者，但须谨慎。患者一般需4000-8000肝素进行抗凝，但血小板减少、肝素过敏及肝素可诱发血小板减少的患者禁用。上述患者可换用ACD-A抗凝，对操作者要求较高。总胆红素20或高
10、脂血症会干扰光敏器监测棕黄层及辨别T细胞定位。耗时较长，整个过程需3-3.5小时。价格极度昂贵。,43,44,抗GVHD过程中并发感染的干预,45,细菌感染,46,病毒感染,47,真菌与其它感染,48,钙神经素抑制剂,49,激素,50,小 结,重视辅助治疗在慢性GVHD中的地位。尽管治疗措施简单，但有助于改善症状，减少全身用药，提高生活质量。有效的辅助治疗仰仗于一个多学科的综合治疗小组，以便早期发现和干预。预防性的抗细菌、真菌、病毒治疗在慢性GVHD治疗过程中必不可少。 目前的指导意见多来源于个人经验，进行临床对照试验是当务之急。,Thank You !,52,展 望,多数辅助治疗措施来源于个
11、人的临床经验及专家共识 clinical research on the impact of different ancillary and supportive-care interventions on transplant outcomes is necessary and of central importance,53,小 结,重视辅助治疗在慢性GVHD中的地位 ancillary and supportive-care interventions should always be part of the treatment of chronic GVHD although most
12、 of these interventions are simple (use of sunscreen, moisturizers, physical therapy, artificial tears, etc), they can have a substantial impact on patient comfort, prevention of reflares, use of systemic therapy, quality of life and survival adequate ancillary and supportive care depend on a multid
13、isciplinary team, so early involvement of consultants with expertise in the care of patients with chronic GVHD can prevent serious, irreversible complications, particularly in cases with limited response to initial systemic therapy with corticosteroids antimicrobial prophylaxis against encapsulated bacteria, mold, pneumocystis and zoster should always be offered in patient with chronic GVHD,
