1、第二节 抗癫痫药,癫痫病,癫痫病是由于大脑局部神经元过度兴奋而产生的以反复发生的神经元异常高频放电引起的短暂功能异常的大脑功能失调综合症,癫痫病分类,大发作:全身强直阵挛性发作,小发作:全身非惊厥性发作,失神性,局限性发作:部分性发作,精神运动性发作:复杂部分性发作,癫痫持续状态,局限性发作:卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥小发作:乙琥胺、丙戊酸钠肌阵挛性发作 ：丙戊酸钠、 氯硝西泮大发作:苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥癫痫持续状态 :地西泮静脉注射、苯妥英钠,癫痫病用药选择,抗癫痫药物分类,苯并二氮类,二苯并氮杂类,GABA衍生物,脂肪羧酸类,环内酰脲类,命名：5,5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠
2、盐,一、环内酰脲类-苯妥英钠,苯巴比妥与苯妥英钠,结构相同点：内酰胺环与酰尿结构,结构不同点：5为取代基不同，多一个酰基,苯妥英钠理化性质,吸湿性和酸性,水解性,鉴别反应,理化性质吸湿性与酸性,钠盐具有吸湿性 空气中易吸收CO2，析出苯妥英,水溶液呈碱性苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3pKa 3.9),理化性质水解性,水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。,理化性质鉴别反应,1、加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀,不溶于氨溶液中,2、与二氯化汞生成白色汞盐沉淀，此沉淀不溶于氨水。,3、本品与吡啶-硫酸铜试剂作用后，生成蓝色配合物,主要在肝脏内
3、代谢，主要被肝微粒体酶代谢，故具有饱和代谢动力学的特点，如果用量过大或短时间内反复用药，可使代谢缓慢，并易产生毒性反应。 主要代谢产物为5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲,代谢,肝酶诱导剂,用途,苯妥英钠的配伍禁忌,苯妥英钠是肝药酶诱导剂，可以导致许多药物代谢加速。如VitD代谢过快、造成性激素紊乱。同时饮酒，会加速苯妥英的代谢。服用该药时注射哌替啶，代谢物的浓度增加，应增加剂量。苯妥英钠的病人服用西咪替丁时慎用。,Solution,Question,在抗癫痫的治疗中，为了提高疗效，将苯巴比妥和苯妥英钠何用，问是否合理？,不合理,Why:,苯巴比妥是较强的酶诱导剂，可使苯妥英钠的血药浓度下降，在
4、治疗癫痫症状的控制难以实现。,1969年发生澳大利亚的苯妥英钠中毒事件。,4. 了解配位化合物顺反异构和旋光异构概念， 初步学会上述两种异构体的判断；,历史事件回放,二、苯并二氮类,镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用，用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等,氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam,卡马西平,化学名：5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺，又名酰胺咪嗪,三、二苯并氮杂类-卡马西平,卡马西平理化性质,卡马西平理化性质,在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,避光保存 -长时间光照，固
5、体表面由白变橙黄色-聚合反应,卡马西平理化性质,硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应.,作用,从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和局限性发作,同类药物,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好,四：其它抗癫痫药,乙琥胺：对癫痫小发作用效果较好，副作用小。小发作首选药。,丙戊酸钠：适用于治疗各种类型的癫痫病，对混合型癫痫及顽固性癫痫有较好疗效。,第三节 抗精神病药,精神失常表现为精神分裂症、狂躁症和焦虑症、抑郁四类。抗精神病药能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想和激活精神，改善退缩、淡漠等症状。,抗
6、精神病药,作用机制,目前认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,化学结构分类,4,吩噻嗪类,1,2,3,噻吨类（硫杂蒽类）,丁酰苯类,二苯氮卓类,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,一、吩噻嗪类-盐酸氯丙嗪,1,5,10,发现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,结构特征,1.母环为吩噻嗪的基本结构,-为两个苯环，连接一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物,2.不在同一个平面,理化性质,强酸弱碱,还原性,鉴别反应,顺反异构,水溶液显弱酸性，5%的水溶液pH为45。,本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。忌
7、与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。,强酸弱碱盐,吩噻嗪母环易被空气氧化，在空气或日光照射下渐变为红色 。,还原性,还原性,注射液中加入抗氧剂阻止变色-对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。,在紫外线照射下，还可以发生光化毒反应，形成过敏物质。,39,光化毒反应,1、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,鉴别反应,2、与三氯化铁试剂作用后显稳定的红色。3、与苦味酸形成结晶盐（mp。175179 ）,鉴别反应,顺式比反式作用强。顺式更能与多巴胺受体结合，为优势构象。顺式的抗精神病作用比反式强 7 倍。,顺反异构,体内代谢,在肝脏经微粒体药物代谢酶氧
8、化在体内代谢及其复杂 -在尿中存在20种代谢物 -可检测的代谢物有100多种,1、5位S氧化与再氧2、10位N脱侧链3、3位氧化 4、侧链N脱甲基5、侧链脱N氧化成酸,吩噻嗪类代谢,用途：治疗精神分裂症和躁狂症大剂量镇吐、强化麻醉及人工冬眠,作用：麻醉、镇静催眠、镇痛。,临床应用,不良反应：锥体外系反应,2位的氯原子的作用,引起分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯则无抗精神病作用,侧链上的氮也可以哌啶基或哌嗪环取代，再引入羟乙基保证合适的油水分配系数。得到作用与氯丙嗪相似，但作用强度较氯丙嗪大的药物。,吩噻嗪类构效关系,吩噻嗪类构效关系,二、噻吨类（
9、硫杂蒽类）,抗精神病: ZE；抗组胺作用： E Z,噻吨类-氯普噻吨,化学名： (Z)-N，N-二甲基-3-(2-氯-9H-亚噻吨基)-1-丙胺。,结构特点：有双键-存在顺式和反式-抗精神病作用顺式比反式强7倍,作用,适用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症等。,不良反应,哌替啶 pethidine 镇痛药,镇痛作用增强,镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强,三、丁酰苯类,氟哌啶醇,氟哌啶醇,药理作用类似于吩噻嗪类药物，能阻断DA受体,有很强抗精神病作用(约为CPZ的50倍)。临床用于精神分裂症和躁狂症。抗精神病和止吐作用均较强且较持久。锥外系副反应。 作用时效相对较短，肌注2-3次/日，做成葵酸酯前药，
10、延长作用时间。本品溶液中加入咖啡时产生沉淀。服用时饮茶与咖啡均影响其吸收，降低疗效。,其他同类药物,四、二苯并二氮类,非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。,X=NH 二苯并二氮类X=O 二苯并氧氮类X=S 二苯并硫氮杂类,氯氮平,结构特点:二苯氮卓类，三环母核不在一个平面广谱抗精神病药物。靶点：可以增高多巴胺的更新率，同于其他抗精神病药 ，但阻断多巴胺受体的作用弱,氯氮平,锥外系反应及迟发性运动障碍等不良反应较轻。应用：治疗多种类型的精神分裂症和狂躁忧郁症等。,毒性：在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，从而产
11、生毒性,选择题,下列叙述中哪条是不正确的（ ）。A.脂溶性越大的药物，生物活性越大B.完全离子化的化合物在胃肠道难以吸收C.羟基与受体以氢键相结合，当其酰化成酯后活性多降低D.化合物与受体间相互结合时的构象称为药效构象E.旋光异构体的生物活性有时存在很大的差别,A,选择题,下列哪个说法不正确（ ）。A.基本结构相同的药物，其药理作用不一定相同B.合适的脂水分配系数会使药物具有最佳的活性C.增加药物的解离度会使药物的活性下降D.药物的脂水分配系数是影响其作用时间长短的因素之一E.作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性,C,选择题,可使药物的亲水性增加的基团是（ ）。A.硫原子B.羟基C.酯基
12、D.脂环E.卤素,B,选择题,从药物的解离度和解离常数判断下列哪个药物显效最快（ ）。A.戊巴比妥pka8.0（未解离率80%）B.苯巴比妥酸pka3.75（未解离率0.022%）C.海索比妥pka8.4（未解离率90%）D.苯巴比妥pka7.4（未解离率50%）E.异戊巴比妥pka7.9（未解离率75%）,C,选择题,药物的亲脂性与生物活性的关系（ ）。A.增强亲脂性，有利吸收，活性增强B.降低亲脂性，不利吸收，活性下降C.适度的亲脂性才有最佳的活性D.增强亲脂性，使作用时间缩短E.降低亲脂性，使作用的时间延长,C,选择题,关于药物亲脂性和药效的关系的下列叙述中有哪些是正确的（ ）。A.亲脂性越强，药效越强B.亲脂性越小，药效越强C.亲脂性过高或过低都对药效产生不利的影响D.作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性E.吸入全麻药的活性主要与药物的亲脂性有关,CDE,选择题,可以与受体形成氢键结合的基团是（ ）。A.氨基B.卤素C.酯基D.酰胺E.烷基,AD,
