1、医学遗传学的任务与范畴Medical Genetics: Assignment and CategoryGuangzhou 2013, Nov 20徐湘民南方医科大学，医学遗传学教研室Southern Medical University,微生物遗传学 Microbial Genetics植物遗传学 Botanical Genetics动物遗传学 Animal Genetics人类遗传学 Human Genetics医学遗传学 Medical Genetics 医学 + 遗传学 = 医学遗传学,遗传学 Genetics,Medical genetics includes studies of
2、the inheritance of disease, gene mapping, the molecular mechanisms, diagnosis, treatment, and genetic counseling for human genetic disorders.,医学遗传学主要研究人类遗传病的遗传方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗、和遗传咨询。,染色体chromosome遗传物质DNA,基因 gene,二十世纪孕育了“基因世纪”,“基因世纪”,Gregor Mendel 孟德尔定律 （1865，1900） 植物杂交的试验Thomas H. Morgan 染色体理论 （19
3、10 1926） 果蝇基因的染色体定位Oswald T. Avery DNA是遗传信息的载体（1944） 肺炎球菌细胞核提取物转化试验James D. Walson 171: 737.,遗传学发展史上具有划时代意义的事件,徐道觉，蒋有兴 染色体分析技术（1952） 低渗制片法制备染色体等简悦威（YW Kan） 分子诊断技术引入临床应用（1974） 血红蛋白病的产前诊断Kary B. Mullis PCR 技术（1985） DNA扩增技术的发明徐立之（LC Tsui ）等 疾病基因的定位克隆（1986） CF基因定位IHGSC 人类基因组计划（1990） 草图发表时间（2001-02-15） 精
4、细图发表时间（2004-10-21）,International Human Genome Sequencing ConsortiumInitial sequencing and analysis of the human genome.Nature. 2001 Feb 15;409(6822):860-921.,International Human Genome Sequencing Consortium Finishing the euchromatic sequence of the human genome.Nature. 2004 Oct 21;431(7011):931-45.,
5、Celera Genomics The sequence of the human genome.Science. 2001 Feb 16;291(5507):1304-51.,IHGSC：美国、英国、日本、德国、法国和中国Celera Genomics：美国一家私营测序公司,人类基因组的基因总数, 2001年以前估计：5-10万 2001估计：约3万个 只是线虫和果蝇的2倍 15 000以上已知 最新估计：20 000-25 000 （24 500） 基因及其编码的蛋白质：更复杂 提示：不能单从基因数量上解释人体的复杂性,Alternative splicing,基于组学(omics)的研究
6、平台,Transgenic, KO etc mice Deep Sequencing,Array CGH,FISH：Fluorescent in situ hybridization CGH：Comparative genomic hybridization,314 316 318,Ion Torrent,大规模平行测序技术平台,Next-Generation Sequencing, NGS, 二代测序,传统和二代测序技术通量的比较,人类基因组测序（3109 bp）的时间和花费,人类遗传病与基因的研究发展史,DNA双螺旋结构,1953 1974 1986 1990 2004 Future,细胞
7、遗传学,分子遗传学,逆转录克隆人类珠蛋白基因,珠蛋白基因缺失致地贫,基因克隆定位基因功能鉴定,HGP,10,000个基因被定位,人类疾病基因的发现和功能学研究,Map-based gene discovery 确定遗传病基因突变的定位克隆策略,染色体基因定位数目的年代背景,定位克隆策略所发现的一些人类致病基因,杜氏肌营养不良症 Xp 1986视网膜母细胞瘤 13q 1986囊性纤维化 7q 1989多发性神经纤维瘤 17q 1990 家族性多发性息肉 5q 1991亨廷顿病 4p 1993肝豆状核变性 13q 1993家族性非息肉性结肠癌 2p 1993家族性乳腺癌（1型） 17p 1994多
8、囊肾病（1型） 16p 1994结节性硬化症（2型） 16p 1994,家族性乳腺癌（2型） 13q 1995 Werner综合征 8p 1996多发性内分泌瘤（1型） 11q 1997Peutz-eghers综合征 19p 1998Rett综合征 Xq 1999Ellis-van Creveid综合征 4p 2000软骨毛发发育不全 9p 2001成人型肠乳糖酶缺乏症 2q 2002青少年型血色素沉着病 19q 2003先天性恶性贫血 11q 2004,cont,全基因组测序全外显子测序靶位点选择测序,Current approach to gene discovery 确定遗传病基因突变的
9、深度测序策略,小家系,基因突变,(Nov 19, 2013),Statistics,http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/,临床遗传检测实验室和检测疾病的数目,人类遗传病的概念,遗传病家系图谱,Pedigree for -thalassemia in a typical family.,人类遗传病（Human Genetic Diseases), 染色体病 Choromosome Malformation 单基因病 Single-gene Disorder 多基因病 Polygenic Disorder 线粒体病 Mitochondria Disorder,人类常见遗
10、传病的发病率,典型的临床表现 精神发育迟缓 小头畸形、发际低 特殊面容： 眼距宽、外眼角上斜 鼻根低平 伸舌、有时流涎 耳小、低位或畸形 上下颌发育差、颚弓高 手短而宽、通贯手 合并先天性心脏病和白血病,Trisomy 21 Syndrome 21三体综合征,常见核型记录Free trisomy 21 47, XY, +21；或 47,XX,+21Translocation Trisomy 21 t(14;21) t(21;21) Isochromosome (dup21q) Robertsonian trisomy 21,人类常见遗传病的发病率,中国南方人群地贫基因携带率,广州市主要出生缺陷
11、的发生率 (1998-2001),地贫纯合子：致死性出生缺陷,重型地贫:胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症 无理想治疗方法,重型地贫 出生后1年内发病 多于未成年前因严重贫血而夭折 输血和去铁治疗可维持,代价昂贵,人类遗传性耳聋的分子病理学类型,人类常见遗传病的发病率,先天性心脏病的遗传构成背景,据 Nora JJ, 1978,临床遗传学的三原则 多效性（pleiotropism） 变异性（variability） 遗传异质性（genetic heterogeneity）,Phenotype-Genotype Relationship, 多效性（pleiotropis
12、m） 单一基因引起多种临床效应,Phenotype-Genotype Relationship,Xiao S, ., Kong X. Dentinogenesis imperfecta 1 with or without progressive hearing loss is associated with distinct mutations in DSPP. Nat Genet. 2001;27(2):201-4. Zhang X, ., Shen Y. DSPP mutation in dentinogenesis imperfecta Shields type II. Nat Gene
13、t. 2001;27(2):151-2.,Dentinogenesis imperfecta 1 (DGI-1, MIM 125490)Dentin sialophosphoprotein gene (DSPP), 变异性（variability） 相同基因产生不同的临床表现,Phenotype-Genotype Relationship, 遗传异质性（genetic heterogeneity） 几种不同遗传基因导致相同或非常 类似的疾病,Phenotype-Genotype Relationship,座位异质性 不同的基因座位上的突变引起相同的一种遗传疾病的现象,基因鉴定如何指导临床应用？
14、, 孟德尔遗传学基础 细胞生物学基础 基因和染色体(2、4) 人类基因组学(3) 群体遗传学(9) 药物遗传学(11) 免疫遗传学(12),医学遗传学课程主要内容,遗传学基础理论, 单基因遗传病(5) 线粒体遗传病(6) 多基因遗传病(7) 染色体病(8) 生化遗传学（10） 肿瘤遗传学（13） 遗传病诊断、治疗和预防（14-16）,医学遗传学课程主要内容,人类遗传病的遗传学基础,重要参考和阅读书籍,Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ and White NL. Medical Genetics, 2nd ed, st. Louis, Mosby, Inc., 200
15、0.Nussbaum RL, McInnes RR and Willard HF. Thompson & Thompson Genetics in Medicine，6th ed.,Singapore, Elsevier(Singapore) Pte Ltd, 2007.Speicher M,Antonarakis SE,Motulsky AG.Vogel and Motulskys Human Genetics: Problems and Approaches , 4th ed., Heidelberg, Springer, 2010.王培林，傅松滨.医学遗传学，第3版，北京：科学出版社，2011.宣建武军，认识基因之路，第一版，北京：科学出版社，1989.,医学遗传学教师团队,广州市同和南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室 Department of Medical Genetics Southern Medical University Guangzhou 510515, P.R. China Tel: 86-20-61648293; 616448510 Fax: 86-20-87278766 Email: ,谢 谢 !,
