1、1附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称 BCS） 起草。一、药物 BCS 分类BCS 系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称 API）在体内吸收速度和程度时，BCS 系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solu
2、bility） 、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution） 。（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的 API 在体积为 250ml（或更少） 、pH 值在 1.06.8 范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml 的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。（二）渗透性渗透性分类与 API 在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度） ，与 API 在人体肠道膜2间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物
3、在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度85% 以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好） ，则可说明该药物具有高渗透性。（三）溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015 版附录通则（0931）方法 1 （篮法） ，转速为每分钟 100转,或是方法 2（桨法） ，转速为每分钟 50 或 75 转，溶出介质体积为 500ml（或更少） ，在溶出介质：（ 1） 0.1mol/L HCl 或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5 缓冲介质；（3）p
4、H6.8 缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30 分钟内 API 的溶出均能达到标示量的 85%以上。口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是：在上述条件下 15 分钟内 API 的溶出均能达到标示量的 85%以上。根据 BCS 分类系统，药品被分为以下四类：第 一 类 ： 高 溶 解 性 、 高 渗 透 性 （H igh Solubility- High Permeability）第 二 类 ： 低 溶 解 性 、 高 渗 透 性 （L ow Solubility-High Permeability）3第 三 类 ： 高 溶 解 性 、 低 渗 透 性 （H igh Solubility-Lo
5、w Permeability）第 四 类 ： 低 溶 解 性 、 低 渗 透 性 （L ow Solubility-Low Permeability）当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的溶解度时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于 BCS 分类 1 类和 3 类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响 API 的吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。二、基于 BCS 的生物等效豁免（一）对于 BCS 1 类的药物需要证明以下几点：1药物具有高溶解性；2药物具
6、有高渗透性；3仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。（二）对于 BCS 3 类的药物需要证明以下几点：1药物具有高溶解性；2仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。对于上4市后变更的有关要求参见已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 相关内容。（三）对于处方相同，活性成分及辅料成相似比例的不同规格同种样品，通常高剂量规格已做过 BE 试验的，低剂量规格可申请免做 BE 试验 ，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂量规格进行体内生物等效性试验，不同
7、品种有所差异，具体选择要求参见以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则相关内容。（四）生物等效豁免申请的其他影响因素当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免：1辅料BCS1类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度。一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料，对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释制剂中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致（比如润滑剂） 。当使用新的辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料，要补
8、充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。可以通过将简单的水溶液作为参比制剂来开展生物利用5度研究。大量使用特定的辅料，例如表面活性剂（如聚山梨醇酯80）和甜味剂（如甘露醇或山梨醇） ，可能会有问题。BCS3类药物：该类药物和BCS1 类药物不同，如果想要申请生物等效豁免，必须有更充分的科学依据。BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成。这主要是考虑辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著。因此，仿制制剂的辅料种类必须与参比制剂完全相同，辅料的用量应与参比制剂相似或相同。2前药（Prodrugs）前药的渗透性通常取决于转化药物的机理和（解剖学上的）部位。若药物前体-药物的转化
9、主要表现在肠道膜渗透之后，则应测定该药物前体的渗透性。若转化表现在肠道膜渗透之前，则应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、pH溶解度数据也应与之相关。3复方制剂当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS1类药物，可按BCS1 类药物要求申请生物豁免，但应证明各组分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用，否则不能申请豁免。当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3类药物或有BCS1 类和 BCS3药物，应按BCS3 类药物要求申请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，还应6证明所有辅料为国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料。4基于BCS
10、的生物豁免对下列情况不适用：（1）治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计的制剂，不适用生物等效性豁免。如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。（2）口腔吸收制剂由于 BCS 分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片、口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用。三、申请生物等效豁免应提供的资料（一）高溶解性的数据支持（或文献资料）1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成信息。2.原料药的化学结构，分子量，性质（酸、碱、两性或中性）和解离常数（pKa ） 。3.测试结果（平均值、标准偏差、变异
11、系数）以表格的形式汇总，不同 pH 溶液、药物溶解度（如 mg/ml）以及溶解最大规格需要的介质体积。4.pH-溶解度的曲线图（二）高渗透性的数据支持（或文献资料）71.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成。2.人体药物代谢动力学研究（PK） ，包括设计方案和 PK 数据对应的方法。3.对于直接渗透性研究方法，需要说明所用方法的适用性，包括研究方案的描述，受试者、动物和上皮细胞系的选择标准，供体液里的药物浓度，分析方法的描述，计算吸收程度或渗透性的方法等信息。4.选择的模型药物的清单，应包含以下数据：说明研究方法适用性的人体内的吸收度数据（平均值、标准偏差、变异系数） ，每个模型药物的
12、渗透率值（平均值、标准偏差、变异系数），每个模型药物的渗透性分类，并根据渗透性数据（平均值标准偏差或 95%置信区间）给吸收程度按照渗透性分类上下限和所选内标作出标示。支持一个被测原料药高渗透性的信息包括：被测原料药的渗透性数据、内标（平均值、标准偏差、变异系数）和稳定性信息，适当的时候包括支持主动转运机制的数据，以及确定被测原料药的高渗透性的研究方法。（三）快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成描述，溶出测定使用样品的信息，包括批号、有效期、规格、重量等。2.按上述的推荐试验方法，使用 12 个单剂量仿制制剂和参比制剂所得到的溶出数据。应报告
13、独立被测单元在每个规定时间点的标示量溶出百分数。应将平均溶出百分数、溶出范围和Comment T1: 8变异系数（相对标准偏差）制表。在三种溶出介质中的仿制制剂和参比制剂的平均溶出曲线也应作图表示出来。3.应提供支持仿制制剂和参比制剂在这三种溶出介质中的溶出曲线相似性的数据，使用 f2法进行判断的结果。四、推荐的原料药分类方法和制剂溶出特性测定方法（一）确定药物(API)的溶解性分类决定药物的 BCS分类首先是测定 API在生理 pH条件下的平衡溶解度。原料药 pH-溶解性曲线的测定应该在 371，pH1.06.8的水溶性介质中测定，该曲线上的 pH值选择应该有充足的点，并且是在 1.06.8
14、的范围内，其测定点的选择可以参照药物的解离常数，包括 pKa、pKa+1、pKa-1，以及 1.0和 6.8这几个点。测定溶解度时每个 pH值条件至少要平行测定三次，为保证溶解度数据的准确可靠，可能还需要更多次的重复测定。可采用特定的标准缓冲溶液作为溶剂，测定药物的溶解度。如果特定的标准缓冲溶液对药物的理化性质有影响，也可以使用其他的缓冲介质。当原料药加入到作为溶剂的缓冲溶液中，此时溶剂的 pH值需要进行验证。预测药物平衡溶解度的方法，除了传统的摇瓶法，也可以使用酸碱滴定法及其他方法，但应证明所用方法的合理性，并且有方法学数据的支持。在 选 定 的 缓 冲 介 质 中 ， 应 该 使 用 经
15、过 验 证 的 含 量 测 定 方 法 测定 API 的 浓 度 ， 并 能 区 分 API 和 其 降 解 产 物 。 若 观 察 到 原 料 药的 降 解 是 缓 冲 液 成 分 或 者 pH值 造 成 的 ， 则 也 应 该 提 交 胃 肠 道 稳9定 性 研 究 部 分 的 稳 定 性 数 据 。 根 据 测 量 在 pH 值 1.06.8 范 围 内水 溶 性 缓 冲 介 质 中 药 物 溶 解 的 最 高 剂 量 来 确 定 药 物 的 溶 解 度 类 别 。当 某 种 药 物 的 最 大 剂 量 能 在 pH 值 1.06.8 的 范 围 内 、 完 全 溶 解在 小 于 250
16、ml 的 水 溶 性 缓 冲 介 质 中 ， 可 认 为 该 药 物 是 高 溶 解 性 的 。（二）确定药物(API)的渗透性分类API 的渗透性分类可以通过受试者体内试验确定，比如质量平衡或是绝对生物利用度，也可以通过肠道灌注法来测定。推荐的不涉及人体受试者的方法包括：在合适的动物模型的体内或原位肠道灌注、离体肠道组织的渗透性检测或者合适的单层上皮细胞的渗透性测定等。在很多情况下（例如，绝对生物利用度等于或大于 85%；等于或大于 85%的药物以原型药的形式从尿液中排出等），单一的检测方法可能已足够充分。当一个单一的渗透性检测不足以充分说明药物的渗透性类别时，建议采用两种不同的分析方法。当
17、不同实验类型的研究结果存在矛盾时，应考虑用人体数据替代体外或动物数据。1人体内药代动力学研究（1）质量平衡研究(Mass Balance Studies)利用无标记药物、稳定同位素或者放射性标记药物进行药代动力学质量平衡研究可证明药物的吸收程度。根据研究的可变性，应纳入足够充分的受试者，为吸收程度的可靠评估提供支持。10当采用质量平衡研究证明高渗透性时，应提供额外的数据证明药物在胃肠道的稳定性，或者85%以上的原型药物从尿液中排出。（2）绝对生物利用度研究(Absolute Bioavailability Studies)口服的生物利用度试验可以用静脉给药作为参考。根据研究的可变性，一个研究中
18、要考虑多个受试者以提供有效的吸收度估计。当药物的绝对生物利用度等于或大于85%，则不需要提供更多药物在消化液中的稳定性数据。2肠道通透性检测方法(Intestinal Permeability Methods)以下方法可以用来测定胃肠道中药物的渗透性：（1）人体体内肠道灌注研究；（2）使用合适的动物模型，体内或原位肠道灌注研究；（3）离体人或动物肠道组织的体外渗透性研究；（4）单层人工培养上皮细胞的离体渗透性研究。体内或原位动物模型以及体外方法，例如使用动物或人类单层培养上皮细胞，都适用于被动转运的药物。有些原料药在人体内观测到的低渗透性可能是由于药物在膜转运蛋白（如p-糖蛋白）上的流失造成。当这些模型中和药物流失相关的转运蛋白缺失，或者其表达程度和人体相比较低，则当药物和转运流失相关的时候，渗透性分级失误的几率比被动转运药物几率大。选定的研究方案中要表征出已知转运蛋白的表达。流失机制的函数表达式可以用双向转运研究技术来说明，即在使用未
