1、三菱制药（广州）有限公司,安步乐克,与慢性动脉闭塞症,慢性动脉闭塞症,定义：慢性动脉闭塞症为全身动脉硬化病变，表现为动脉内膜增厚、钙化、继发血栓形成等导致动脉狭窄甚至闭塞的一组慢性缺血性疾病。 外科学2010第二版,动脉硬化闭塞症,动脉硬化是全身性疾病在不同的部位表现不同最常见的外周动脉硬化闭塞症颈动脉40%的缺血性脑卒中与此有关下肢动脉间歇性跛行、坏疽、截肢肾动脉肾性高血压；肾功能衰竭肠系膜动脉消瘦、场坏死,高血压,高脂血症,缺血性心脏病,吸烟史,山口大学第一外科 善莆 宣哉,没有50%,有50%,有40%,没有60%,有40%,没有60%,有90%,没有10%,动脉硬化闭塞症并发其他疾病的
2、合并率,心梗,卒中,风险*增加,4倍,3倍,1.Arch Neurol.1992; 49:857-863. 2.N Engl J Med.1992;326:381-6,PAD患者心血管事件风险显著增加,*与正常人比较,400,200,Dormandy JA, Creager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14,心梗和脑卒中的危险随ABI的降低而上升,x 2.2,1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,踝 肱 指 数（ABI）,危险增加,PAD患者的主要死亡原因-心脑血管事件,Am J Cardiol 2001;87
3、(suppl):3D-13D,心脏事件,非血管事件,脑血管事件,其他血管事件,75% 的PAD患者死于心脑血管事件,因此，重视周围动脉闭塞症，早诊断，早治疗，对于降低心脑血管事件的发生率具有重要的意义。周围动脉闭塞症已经成为心血管病和脑卒中病死率的重要预测因子1 。,1中华内科杂志2006年1月第45卷第1期 Chin J Intern Med,January2006,Vol45,No.1,动脉硬化闭塞症的防治策略,降低危险因素降糖、降脂、降血压、戒烟降低心、脑血管事件发生抗血小板治疗改善症状改善血循环治疗预防再狭窄,靶点一：抑制血小板凝集靶点二：抑制病变血管收缩靶点三：抑制血管平滑肌增殖靶点
4、四：改善侧枝循环血流量靶点五：改善红细胞变形能力 三个抑制两个改善,安步乐克多靶点循环改善剂 侧枝循环与微循环,世界首次合成的5-HT2受体拮抗剂,安步乐克ANPLAG 盐酸沙格雷酯片,三菱制药（广州）有限公司,Rapport 1949年： 首次在凝集的血块里发现血管收缩样物质，称作serotonin，即5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine）,5-羟色胺（5-HT）,Journal of Biology and Chemietry 1949;180:961-969,5-HT分子式： C10H12N2O.(COOH)2,5-HT化学结构： NH2-CH2-CH2,NH,循环系统5-
5、HT代谢过程,5-HT促进血小板聚集,5-HT加强ADP，TXA2对血小板的聚集作用,5-HT诱导平滑肌收缩,5-HT诱导血管平滑肌增殖,内膜,中膜,增殖并迁移的平滑肌细胞,血小板内5羟色胺浓度,血浆中5羟色胺浓度,0,1,2,3,4,対照,末梢血管障害患者,型糖尿病患者,0,100,200,300,対照,末梢血管障害患者,型糖尿病患者,（nmol/109血小板）,（nmol/L）,p0.05, p0.02 p0.002 vs 対照,末梢血管障碍、 糖尿病患者患者血中5-羟色胺浓度,Barradas DS. et al.: Eur J Clin Invest 18(4) 399-404, 19
6、88作図,社内資料,5-羟色胺的作用及安步乐克的作用点,增殖,抑制平滑肌增殖,抗血小板聚集,抑制5-羟色胺、胶原引起血小板凝集,A: 5-羟色胺(1M)B:胶原(0.1g/ml)C:5-羟色胺(1M)+胶原(0.1g/ml)D:5-羟色胺(1M)+胶原(0.1g/ml)+ANPLAG(0.5 M) 从加枸橼酸的人血调制多血小板血浆并测定,血小板凝集率,1分,抗血小板聚集,口服安步乐克 100mg,叽贝 行秀，等：临床医药 7：1227，1991,抗血小板聚集,血小板凝集率,服药时间,改善侧枝循环与微循环,盐酸沙格雷酯对血管的双重作用,抑制受损血管的收缩,抑制侧枝血管的收缩,改善循环血流量,培达
7、、德纳、PGI2扩张正常血管,Dual Effect（受损血管侧枝血管） 血管扩张作用,改善红细胞过滤速度,山口 宽，等 临床医药 7：1235 ，1991,改善侧枝循环与微循环,11名 ASO 患者口服ANPLAG，75mg-300mg/日，共4周，给药后1.5小时采血,血栓形成与侧枝血管收缩导致缺血加重,侧枝循环血管对5羟色胺高度敏感,已有的血栓,抑制血栓形成,抑制血管收缩确保侧枝循环畅通,改善红细胞变形能力 改善微循环,安步乐克针对病变血管,准确定位 针对根本,* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组（Dunnett meth
8、od),晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 2004,50,40,30,20,10,血流増加率（）,沙格雷酯30mg/kg,德纳300g/kg,西洛他唑100mg/kg,平均値 SE （n=8）,*,*,n.s.,改善侧枝循环,抑制血管平滑肌细胞增值、迁移,抑制血管平滑肌细胞增值,0,无增殖因子,5-羟色胺1uM,血管紧张素uM,PDGF1uM,内皮素1uM,Sushil K.Sharma.et.al:Ann Thorac Surg,71.1856,2001,细胞数,05,对照,安步乐克,N=5P0.05,安步乐克-药代动力学,健康成人单次口服100mg,本品主要经肾脏代谢，并以
9、代谢物的形式经肾脏排泄。无药物蓄积作用,安步乐克在慢性动脉闭塞症的临床使用,侧枝循环的意义,动脉狭窄或闭塞后，侧枝循环的建立程度直接影响远端肢体的血流灌注。 外科学 正视侧枝循环的存在，加强术前、术中对这些侧枝循环的辨认和保护意识，并依据其存在做出合理治疗方案，选择和设计正确的手术方式，有很大的必要性。 安贞医院血管外科 吴庆华,安步乐克给药后,安步乐克给药前,島袋勝也：Angiology Frontier 6(3), 264, 2007,症例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾坏死、左第2、3趾坏死、Fontaine分類度、ABPI右0.31、左0.59診断：両側外腸骨動脈狭窄、両側浅大腿
10、動脈閉塞造影CT撮影：安步乐克给药（300mg/day）共计17天,应用3D-CT评价对对侧枝循环的改善作用,-,ASO患者应用盐酸沙格雷酯的症例,-,对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善,对不同症状治疗的改善度,慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%),对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4周约1年,用温度记录法得出的足部皮肤温度的变化（效果显著的例子）,进行安步乐克给药前,进行安步乐克给药4个月后,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病
11、并发ASO患者末梢循环的改善作用,井村满男等： Med Post 42 (2) 111-14, 2004,公司内部资料,对间歇性跛行的临床报告,掛札敏裕：Prog. Med., 19, 288, 1999,服药前,服药后,226.3,547.1,p0.05,1,000,900,800,700,600,500,400,300,200,100,0,跛行距离（m）,：下肢闭塞性动脉硬化症Fontaine 分类级且未接受过治疗的患者10例,对象,：盐酸沙格雷酯（安步乐克 ）片100mg 口服，一天3片，分3次。采用3km/hr、12%坡道的运动负荷试验，原则上测定服药前与服药8周后的跛行距离，比较“达
12、到不能行走状态的距离”。,方法,改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡,溃疡缩小率,溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%,溃疡缩小率,服药后期间,N=115-125*:P0.0001,对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4个月,安步乐克对慢性动脉闭塞症患者ABI的改善作用,服用安步乐克24周后ABI明显提高,1.11.00.90.80.70.60.50.4,用药前 用药24周后,0.750.17,0.880.17,0.700.14,0.850.16,全体 N=69,用药前小于0.9 N=56,新药与临床 J.New
13、Rem &Clin.vol.55 No.3,454-468,2006,IMT值的变化,： 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,颈动脉狭窄率的变化,meanS.D,30,25,20,15,10,5,0,： 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,meanS.D,2.0,mm,1.8,1.4,1.0,0.6,0.4,0,1.6
14、,1.2,0.8,0.2,铃木伸治：Therapeutic Research 23 (9) 1923-34, 2002,安步乐克对慢性动脉闭塞症患者颈动脉肥厚的改善作用,山义光：5-羟色胺研究在循环系统领域的新开展161-67，2002 Medical Review公司,控制（n=40）,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0,沙格雷酯（n=24）,dIMT（mm/y）,p0.01,给药3年的颈动脉平均肥厚度,公司内部资料,安步乐克对颈动脉平均肥厚度的改善作用,安步乐克降低PTCA手术后再狭窄发生率,American Heart Journal vol 145,Number 3 2
15、003,n=49,n=30,在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用 沙格雷酯未引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。,对照组:阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯 匹定+沙格雷酯服用时间：6个月 N=79PTCA经皮冠状动脉腔内成形术,调查日本家医疗机构（ 例患者）使用安步乐克治疗伴有高血压的PAOD患者,观察药物有效性、安全性及对血压、脉搏的影响患者自觉症状及ABI结果均有改善。安全性分析,副作用发生率为.89%。安步乐克不会影响降压药的降压效果,也不会引起脉搏加快.,新药与临床 J.New Rem &Clin.vol.55 No.3,454-468,2006,安步
16、乐克治疗慢性动脉闭塞症合并高血压的临床研究,Hiroaki Iwakuma et al.: Therapeutic Research 22(2), 365-370, 2001,78 例周围循环障碍的患者,目的:,药物: 安步乐克组 (36 例): 300 mg/day, 培达组 (42 例): 200 mg/日, 3个月西洛他唑治疗3个月之后,42个患者中其中20位患者换用安步乐克 300 日 3个月.监测项目: 日平均心率, ECG, 日均血压,方法s:,结果:,平均心率,换药后的改变,治疗后,治疗前,36.160.026.966.792.953.6,63.8 10.054.0 6.967.
17、5 8.372.3 10.567.7 10.674.6 9.7,65.5 11.852.4 4.670.8 8.765.1 13.351.4 4.572.0 10.7,安步乐克组心率 60 (n=10)心率 60 (n=26)西洛他唑组心率 60 (n=14)心率 60 (n=28),心率增加患者比率,每日平均心率,61.8 10.2160.3 28.9 96.5 17.0414.5 30.8126.9 21.8 76.2 10.6,71.1 6.6158.7 31.4 95.7 17.3417.0 27.5125.6 17.9 75.9 14.0,日平均心率PR 间期lQRC duratio
18、nQTc每日平均收缩压每日平均舒张压,使用安步乐克后,使用西洛他唑期间,*: p0.01 (n=20),*: p0.05, *: p0.01,*,*,*,*,*,安步乐克对心率无影响.,副作用发生率为2.23%(107/4807例)，主要为恶心等消化系统症状。,2.23,(107/4807例),安全性-副作用发生率,饭后服用,与抵克立得相比较的改善程度与不良反应发生率,(基于抗血小板药物的双盲研究),1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,安步乐克,得纳,西洛他唑,抵克立得,Ethyl icosapentate,Lim
19、aprost,不良反应发生率,改善率,安步乐克保持良好的疗效与安全性.,古川欽一：現代医療 26(7) 2117-22, 1994(一部改変）,安步乐克与其它药物联合使用,阿斯匹林：环氧化酶抑制剂抗血栓氯吡格雷：ADP受体抑制剂 抗血栓西洛他唑：磷酸二酯酶抑制剂扩血管、抗血栓前列环素：腺苷环化酶激活剂-扩血管、抗血栓安步乐克：5-羟色胺2受体抑制剂多靶点改善循环 （温和）抗血栓,药物作用机制,阿司匹林+安步乐克氯比格雷+安步乐克西洛他唑（贝前列素钠）+安步乐克凯时+安步乐克（抗血栓+改善循环） 有效改善组织缺血症状,药物的联合应用,安步乐克概要,组 成 1片中含盐酸沙格雷酯100mg效能效果改
20、善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、 疼痛及冷感等缺血性诸症状用法用量1日3次，饭后口服，也可随年龄及 症状适宜增减包 装安步乐克片100mg：PTP9片,慢性动脉闭塞症：颈动脉、肾动脉、下肢动脉等介入术后预防再狭窄糖尿病血管病变、神经病变,使用方法：安步乐克 100mg tid,安步乐克的临床应用,医保适应症：限慢性动脉闭塞症,医保门诊开药量： 10袋/月/次，用于糖尿病、高血压、脑血管病 及冠心病合并慢性动脉闭塞症患者 5袋/半月量/次，用于血管外科慢性动脉闭塞症 建议：长期服用,安步乐克同类产品一览表,谢谢!,祝各位工作快乐！,ANPLAG对凝血系统无明显影响由于ANPLAG是一种选择性的5-HT2受体拮 抗药，仅抑制由5-HT2导致胶原聚集增强后引发的血小板聚集，且这种聚集作用是可逆的。人体实验表明服药12小时后即显示恢复倾向。 因此，常规的血小板聚集实验对本药的临床评价意义不大。,安步乐克对慢性动脉闭塞症的有效性及安全性临床实验结果,实验结论：,
