1、达珂治疗MDS经验分享,四川大学华西医院血液科 常 红2014年2-25,【适应症】 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的 初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢性粒-单核细胞白血病 。中国国家食品药品监督管理局，2008年9月28日,FDA/sFDA对达珂治疗推荐,【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with myelod
2、ysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and ch
3、ronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups. FDA, May 2006,IPSS分型与预后,注: *预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; （70%）* 预后不良核型:复杂核型异常( 3种异常) , 7号染色体异常; （16%）*预后中间核型: 除上述2类以外的其他核型异常（14%）(处于“复杂”核型者除具有其它异常外，大多数都存在染色体5或7的异常)#血细
4、胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白20109/L改良的D-CAG方案：D: 25mg bid（间隔4-5h） , 静脉点滴，d1-3C: 阿糖胞苷 10mg/m2/次，ih q12h, d3-9A: 阿克拉霉素 20mg/d, 静脉点滴，d3-4G: G-CSF 300ug/d, d0开始至WBC20109/L,华西医院血液科常用的含达珂方案,临床经验分享,王* 男 64岁MDS-M6染色体：44XY psu dic dup(1)（p22q25),-5,-7,add(12)(p13),-17,+mar 2(cp15)/46,XY治疗方案：2012
5、.5.5 （1）HAG(ara-C 50mg ih qd,H 1mg ivgtt qd,G 150ug ih q12h)2012.6.28 （2）HAG 血常规 HGB 68g/L, WBC 15.5*109/L, PLT 16*109/L,2012.8.14 血常规 HGB 46g/L, WBC 4.56*109/L, PLT 44*109/L 异常细胞百分率11.02012.8.22 （3）改用D-CAG2012.9.17 骨髓流式细胞 原始细胞占有核细胞0.22012.9.25 (4)D-CAG血常规 HGB 39g/L, WBC 4.1*109/L, PLT 350*109/L2012
6、.10.30 （5）D-CAG2012.12.12 (6)DA巩固化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）,2013.1.15 血常规 HGB 135g/L, WBC 5.52*109/L, PLT 170*109/L 未检出异常细胞2013.1.19 (7)D-CAG巩固化疗2013.3.8 (8）DA巩固化疗2013.9.25 血常规 HGB 125g/L, WBC 2.96*109/L, PLT 50*109/L 流式：原始细胞约占有核细胞3.32013.10.22 (9)D-CAG方案（国产）2013.11.30 (10)D-CAG方案（国产）,2014.1.9 (11)D-CAG方案血常规 HGB
7、 90g/L, WBC 2.98*109/L, PLT 224*109/L,总结：1.患者在前两个HAG方案治疗无效的情况下，换用DAC联合小剂量化疗快速起效，说明DAC在不增加毒副作用的基础上提高化疗效果对部分难治患者有效2.在第三化疗过程中加用达珂，快速起效一个疗程即达到缓解。在第九次和十次化疗过程中，换用国产地西他宾但是由于起效慢，在第十一次化疗过程中换回达珂。,谢谢,MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享,MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享,骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组骨髓造血功能障碍性疾病，患者的骨髓
8、无法产生健康的具备正常功能的血细胞。MDS患者的造血干细胞不成熟，外周血中正常功能的血细胞数量减少，形态发育不良，转变为急性髓性白血病（AML）的风险高达30%,MDS,Odenike O, et al. Clin Lab Med. 2011;31(4):763-784.,2001WHO,2008WHO,RARARSRCMD,RCMD-RSRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-U,RCUD(RA,RN,RT)RARSRCMDRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCC,扩展,合并,增加,PB blasts,诊断理念更新,多指标综合诊断,形态学+染色体,1982FAB,
9、形态学,诊断理念更新,RARASRAEBRAEB-TCMML,MDS诊断分型演变过程,增加,增加,分为,取消,MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享,MDS发病机制模式图,Ernesto V. Expert opinion 2011 (465). Epigenetic regulation in myelodysplastic syndromes.,MDS不同危险度的机制与治疗不同,British Journal of Haematology, 153, 568581,MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享,MDS 分型及
10、预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享,Kantarjian et al. Blood 2007;109:52,3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究（MDACC),12,研究设计 采用Bayesian调整方案法，前45例患者随机分到3个治疗组，之后的患者入组到CR率高的治疗组。 20 mg/m2 IV输注1h以上 x 5 days; 10 mg/m2 分2次皮下给药x 5 days 10 mg/m2 IV输注1h以上 x 10 days,每疗程100mg/m2，每4周1个疗程，至少坚持3疗程后评价,*不适用，是继发性MDS或者WBC计数12109/L的CMML。,患者特
11、征：95例受试者接受治疗,Hagop Kantarjian，Blood，2007；109；52-57,3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉组疗效,5天静脉给药方案CR率（39%）显著高于其它两个给药方案 （5天皮下给药方案21%，10天静脉给药方案24%）,Kantarijan et al. ASH 2007 (Abstract 115);,14,3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉组亚组疗效,Kantarijan et al. ASH 2007 (Abstract 115);,IPSS-R,预激方案CAG的应用,回顾1995-2010 年间35篇文献 共1029患者
12、,其中AML 814例，MDS 215例,预激方案CAG的应用,CAG方案治疗MDS有效率,45.7,CAG方案治疗AML有效率,57.9,基因型对预后的影响,64.5,69.6,29.5,p20109时停用)OR 66.7 CR 57.6 PR(9.1),预激方案HAG的应用,Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:15631569,预激方案HAG的应用,Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:15631569,总结：预激方案常用于治疗AML，目前并没有大样本数据来证实预激
13、方案治疗MDS的有效性和安全性。小剂量化疗对于高危MDS和基因型复杂的患者缓解率较低,什么是达珂治疗有效的病例,在规定的疗程数内出现以下反应的患者疗效标准主要包括以下指标（IWG2006）(非疾病进展)：完全缓解 (CR)，部分缓解 (PR)，骨髓缓解 (Mcr)（CRp），疾病稳定(SD)，疾病进展 血液学改善，HI HI-E(红细胞)HI-N(中性粒细胞)HI-P(血小板) 生活质量,如何判断MDS患者的疗效,CR带来的生存期改善最好其它的缓解 (mCR, HI) 与接受支持治疗或无缓解者相比，也与生存期改善相关。,地西他滨治疗MDS/CMML的国际多中心研究：达首次缓解及最佳缓解时间,比
14、率,达首次缓解疗程数,达最佳缓解疗程数,比率,地西他滨治疗后大部分患者在2疗程后达首次血液学缓解， 98%患者在4疗程后达最佳缓解。,MARCELO IASTREBNER，JUN HO JANG， Leukemia Early Online, 18,NCCN专家组建议患者至少接受4个疗程的治疗；然而，出现完全缓解或部分缓解可能需要大于4个疗程的治疗。NCCN建议在考虑治疗失败前最少应治疗4-6 疗程。,达珂具有显著疗效及生存优势,Park YH et al. will be presented at ASH 2010,韩国回顾性研究，1992.7-2010.3就诊 Asan 医院的385例MD
15、S患者,达珂显著改善中高危MDS患者生存,与支持治疗相比：HMT显著提高OS(p=0.043)，降低死亡风险71.1%(HR 0.289)；而强化疗无OS无获益(p=0.868)，反而可能增加死亡风险14%(HR 1.140)HMT显著提高PFS(p0.001)，降低疾病进展风险84.6%(HR 0.154)；而强化疗不能显著延缓疾病进展(p=0.445)。,Park YH et al. will be presented at ASH 2010,达珂疗效来源于多重机制,细胞毒性,诱导凋亡,免疫调节,诱导分化,去甲基化药物,3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：细胞遗传学缓解,Hagop M. Kantarjian, CANCER January 15, 2007 / Volume 109 / Number 2,
