1、2013初治多发性骨髓瘤国际研究进展,目 录,骨髓瘤新药作用机制的对比与启示初治移植患者新药数据更新与对比初治非移植患者新药数据更新与对比硼替佐米独特药物特性和临床获益,目 录,骨髓瘤新药作用机制的对比与启示初治移植患者新药数据更新与对比初治非移植患者新药数据更新与对比硼替佐米独特药物特性和临床获益,多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一 ，目前仍不可治愈,4,自然病程： 具有进展性，且不断复发,1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 53732. 候健. 中华血液杂志, 2000; 21: 567 -
2、568,无症状期,症状期,MGUS或冒烟型骨髓瘤,骨髓瘤活动期,复发,复发,难治性复发,缓解平台期,治疗,治疗,治疗,27, 500 新发病例(欧洲）,70, 000 欧洲每年患者,19, 000 年死亡率（欧洲）,M蛋白（g/L),1005020,多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。,研究显示：自体移植和新药的应用显著延长新发患者总生存期,2000年后新发患者生存期显著延长,*,一项入选了2981名新发MM患者的研究显示：自体移植和新药出现后, 新发患者的总生存期显著延长,Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 25
3、16-2520,时间(月）,总生存率（%）,2001-061994-001989-941983-881977-82,诊断后存活时间（月）,44.8,29.9,总生存率（%）,1996年后诊断1996年前诊断,1996年后诊断的新发患者生存期显著延长,蛋白酶体抑制剂的独特机制,硼替佐米：Caspase8途径Caspase9途径NF-kB途径免疫调节剂：Caspase8途径,肿瘤细胞凋亡,肿瘤细胞凋亡,免疫调节剂,硼替佐米,硼替佐米,地塞米松,蒽环类药物烷化剂,新型药物诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径,Richardson P, et al. Hematology Meeting Reports 20
4、08;2(5):136-142,硼替佐米更多途径诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡,XIAP( X连锁凋亡抑制蛋白),内源性促凋亡,硼替佐米诱导MM细胞凋亡途径,Caspase 8 Caspase 9Caspase 9阳性对照（地塞米松激活）,IMiD通过激活capase8（不能激活capase9）的外源性途径促凋亡,蛋白酶体抑制剂通过激活capase8和capase9的外源性和内源性双途径促凋亡,Mitsiades N, et al. Blood. 2002;99:4525-45302,比较蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的促凋亡途径,对照 IMiD 地塞米松,Capase 活性（荧光强度/ug 蛋白）,外
5、源性促凋亡,1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53.2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-463. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24,MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR: 分子学上的完全缓解,缓解的深度与长期疗效密切相关,至疾病进展时间（TTP）,缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR
6、,时间,CR是获得长期生存的重要预测指标: 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长,Martinez-Lopez J et al. Blood. 2011;118:529-534,17年时的总生存率：CR组患者为35%； nCR/VGPR/PR组患者为11%,移植后的时间（年）,GEM/PETHEMA研究组回顾性研究证实：对于初治移植患者, 缓解质量与远期生存密切相关,长期CR患者具有治愈的可能,研究证实：对于初治非移植患者，缓解越深，生存获益越大,Gay F, et al. Blood. 2011;117(11):3025-3031.,3项随机欧洲临床研究（ GISMM-2
7、001,GIMEMA 及HOVON）患者人群：1175名新诊断的MM患者， 65岁或者年轻但不适合进行SCT的患者治疗方案：MP（n = 332），MPT （n = 332），VMP（n = 257）， VMPT-VT （n = 254）获得CR的患者生存获益显著优于VGPR和PR者,时间（月）,时间（月）,无进展生存率,总生存率,CR,VGPR,PR,CR,VGPR,PR,基于移植的药物选择思考,对于移植候选人治疗方案在诱导阶段至少达到VGPR以上的缓解，之后才能通过ASCT和后续的巩固治疗使得患者获得深度的缓解和长期的优质生存 诱导治疗取得尽可能深的缓解（追求CR/nCR,甚至sCR,mC
8、R）将给患者带来远期的生存获益方案不影响干细胞的采集，无论本次治疗是否选择进行移植，应为患者保留移植的可能性对于非移植候选人治疗方案在初始治疗时让患者达到尽可能深的缓解(追求CR/nCR,甚至sCR,mCR)，使得患者可以获得长期的优质生存,目 录,骨髓瘤新药作用机制的对比与启示初治移植患者新药数据更新与对比初治非移植患者新药数据更新与对比硼替佐米独特药物特性和临床获益,硼替佐米基础方案显著提高移植受者的缓解率和缓解质量,Cavo M, et al. Blood. 2011 Jun 9;117(23):6063-6073Stewart AK et al. blood.2009,114(27);
9、5436- 5443,2013 EHA: Meta-分析: ASCT前诱导方案含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案,4个随机III期RCT临床研究(n=1572)的结果:含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案,*该研究包括第三个诱导方案组: VBMCP/VBAD followed by bortezomib,1.Harousseau JL. Et al . J Cin oncol 2010,28.4621-92. Sonneveld P. et al J Cin oncol 2012.30 2946-553.Rosiol L, et al. Blood 2012,120:1589-9
10、6.4.Cao M, et al Lancet 2010,376: 2075-85,Sonneveld, et al. IMW 2013 (Abstract 0-11), oral presentation,硼替佐米诱导方案组：诱导后和ASCT后的反应率显著高于对照组,P0.0001 by Cochran-Mantel-Haenszel chi-squared test for all comparisons,Sonneveld, et al. IMW 2013 (Abstract 0-11), oral presentation,PFS and OS 数据,Median follow-up
11、37 months,Sonneveld, et al. IMW 2013 (Abstract 0-11), oral presentation,适合移植患者使用 含硼替佐米方案与不含硼替佐米方案相比，有更长的生存优势,硼替佐米诱导方案组：PFS 和 OS 显著延长,移植后巩固治疗的2个研究进展,GIMEMA研究方案：VTD vs TD 诱导 双次移植 VTD vs TD巩固,GIMEMA研究设计：巩固方案 VTD vs TD,巩固（2个周期的35天方案）沙利度胺-地塞米松(TD)T 100 mg/d 第1到70天D 320 mg/周期,Cavo M, et al. ASH 2010 (Abst
12、ract 42).,n=236,n=238,维持：地塞米松,双次自体移植,随机分组,巩固（2个周期的35天方案）硼替佐米-沙利度胺-地塞米松 (VTD)V 1.3 mg/m2 每周一次T 100 mg/d 第1到70天D 320 mg/周期,诱导 (3个周期的21天方案)硼替佐米-沙利度胺-地塞米松 (VTD)V 1.3 mg/m2 d1, 4, 8, 11T 200 mg 每日D 320 mg/周期,诱导（3个周期的21天方案)沙利度胺-地塞米松 (TD)T 200 mg 每日D 320 mg/周期,2013 EHA: 延长随访期的更新数据：PFSGIMEMA trial update,VT
13、D组和VT组的总体PFS中位随访: 57 months,Landmark analysis；从巩固治疗开始的PFS 中位随访: 46 months,Cavo M, IMW 2013, oral presentation (S15 Consolidation / Maintenance),GIMEMA: VTD巩固方案可以改善高危细胞遗传学患者的无疾病进展生存期（PFS）,VTD巩固方案伴有或不伴有细胞遗传学异常PFS的患者PFS无差异(P=0.713)，提示含硼替佐米方案可以改善细胞遗传学异常患者的生存 TD巩固方案不能改善细胞遗传学异常患者的PFS(P0.0001),VTD巩固方案,TD巩固
14、方案,2013EHA: Phase 3 trial: 硼替佐米单药巩固(Nordic Myeloma Study Group NMSG 15/05 trial),Phase 3 trial: Bortezomib 单药巩固(Nordic Myeloma Study Group NMSG 15/05 trial),Primary objective: PFS,Mellqvist et al. Blood 2013; 121(23): 4647-4654,Induction (no bortezomib) + single or double ASCT (n=403),Randomization
15、(3 months post-ASCT) (n=370),Observation (n=183),Bortezomib (n=187)1.3 mg/ IVTwo 3-week cycles: days 1, 4, 8, 11+Four 4-week cycles: days 1, 8, 15(total 20 injections over 21 weeks),Results：硼替佐米单药巩固提高患者的缓解质量,Beneficial effect of bortezomib consolidation on response improvement and PFS,Mellqvist et a
16、l. Blood 2013; 121(23): 4647-4654,Median follow-up: 38 months,PFS: 硼替佐米巩固 vs 不巩固,Results: 硼替佐米单药巩固延长PFS(Nordic Myeloma Study Group NMSG 15/05 trial),PFS: VGPR vs PR,Mellqvist et al. Blood 2013; 121(23): 4647-4654,Beneficial effect of bortezomib consolidation on patients achieving at least VGPR after
17、 ASCT,ASCT后是否需要维持治疗？哪些患者？,所有患者？ 未获得CR的患者？ 高危细胞遗传学患者？ 长期维持治疗带来是风险？（SPM增加？） 是否会诱导耐药克隆？,维持治疗的结果还不肯定：沙利度胺维持治疗的研究结果,Spencer et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1788-1793; Attal et al. Blood 2006; 108: 3289-3294; Barlogie et al. N Engl J Med 2006; 354: 1021-1030; Blood 2008; 112: 3115-3121; J Clin Oncol 2010; 2
18、8: 1209-1214 Stewart et al. ASH 2010 (Abstract 39), oral presentation,Spencer et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1788-1793; Attal et al. Blood 2006; 108: 3289-3294; Barlogie et al. N Engl J Med 2006; 354: 1021-1030; Blood 2008; 112: 3115-3121; J Clin Oncol 2010; 28: 1209-1214 Stewart et al. ASH 2010 (Abs
19、tract 39), oral presentation,来那度胺维持治疗,研究显示，来那度胺组与安慰剂组相比，PFS及TTP有获益，但OS结果不一致。使用来那度胺维持后SPM发生率增加,1Attal et al. N Engl J Med 2012;366(19):1782-91 2McCarthy et al. N Engl J Med 2012;366(19): 1770-1781；,硼替佐米的维持治疗,1 Sonneveld, et al. JOC 2012 30(24) 2946-29552Roaind et al. ASH 2012 (Abstract 334), oral pre
20、sentation,2013EHA：硼替佐米在ASCT后维持治疗研究（GEM05MENOS65：III期随机研究）,新诊断的有症状的MM5年：总生存期 1.3mg组 vs 1.0mg组（60月 vs 26.8月）,1.3 mg/m2组的中位OS：60.0个月1.0 mg/m2 组的中位OS：26.8个月,硼替佐米为基础的方案不影响干细胞采集,Ajay Gupta, 著作Multiple Myeloma - An Overview第十三章,PN 的发生率和等级与年龄（ 75岁vs75 岁），性别，肌酐清除率（ 60 mL/min vs 60 mL/min），ISS 分期，高危细胞遗传学 t（4;
21、14） 或 t（14;16） 或 del17p，糖尿病或心脏病史无关。每周一次硼替佐米是唯一降低PN发生率和等级的因素*,GIMEMA研究证明： 每周一次给药可降低PN发生率和严重程度,*患者接受了PN的各种干预措施，包括加巴喷丁，维生素，营养补充剂，或去甲替林，但关于这些干预对N发生或严重程度的影响没有足够的数据可供分析,Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753,2013IMW：地塞米松用药方式与PN发生率有关,Kumar等对30项BiPN相关研究汇总分析，发现在硼替佐米用药同时伴随地塞米松给药的方式（Dex d1,2,4,5,8,9, 11,12
22、 in 21-day cycles）可降低PN发生率。,Kumar SK, et al. Poster presented at the 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, Japan, April 37, 2013.,硼替佐米能克服细胞遗传学异常的不良预后,TTP,OS,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.,不同新药对于MM患者肾功能损伤的逆转程度,Dimopoulos MA, et al. leukemia 2013; 27; 423-429,硼替佐米使骨髓瘤相
23、关骨病获益更大,来那度胺和沙利度胺对破骨细胞分化的体外抑制作用抑制骨吸收没有证实对成骨细胞有作用,硼替佐米大量临床前和临床研究对骨吸收抑制作用（破骨细胞）对骨形成刺激作用（成骨细胞）由于其抗骨髓瘤活性，对骨有直接作用，但并非唯一的作用硼替佐米独有的骨合成代谢作用,Terpos et al. Blood 2007; 110: 10981104Terpos et al. Leukemia 2007; 21: 18751884,Zangari M, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11(2):228-36,来那度胺欧美说明书：在应用来那度胺进行治疗时，需警惕发生血栓的风险。,应用以硼替佐米为基础方案的各年龄段MM患者，其血栓性疾病发生率均显著较低,在心血管疾病合并症患者中，硼替佐米优于来那度胺,Richardson et al. Blood 2005;106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,发生最大血清M蛋白减少的患者比例,APEX试验证实：硼替佐米足疗程治疗能使患者获益更大,推荐至少8疗程治疗，80%硼替佐米治疗有效的病人在8疗程内获得最大疗效,thanks,
