1、曲妥珠单抗在晚期乳腺癌的应用,材料编号:2015，10Herceptin-ACE-2013,10,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。T-DM1在中国尚未上市帕妥珠单抗在中国尚未上市,仅供医学、药学专业人
2、士参考2015，10Herceptin-ACE-2013,10,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥
3、珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗
4、+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,H0649g：曲妥珠单抗单药2/3线治疗,曲妥珠单抗单药治疗HER2过表达的MBC (N=222)1或多个化疗方案治疗后复发的MBC3+/2+ HER2 过表达可评估疾病体力状态良好,Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.,研究终点,主要研究终点：ORR次要研究终点：反应持续时间：第一次有效到疾病进展TTP至治疗失败时间（TTF）：从入组到进展，死亡，治疗中断，开始新的抗肿瘤治疗,H0649g：中位随访
5、12.8m-ORR,Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.,IHC 3+亚组的总缓解率IHC 2+亚组 (18%vs.6%，P=0.06),H0649g：中位随访12.8m-TTP，TTF，OS,1。Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.2。Smith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10,时间 (月),中位TTP：3.1 个月中位TTF：2.4 个月治疗有反应人群中位TTF：11个月中位反应持续时间：9.
6、1 个月,ITT人群中位OS 13个月IHC3+ 中位OS达 16.4 个月 2,H0649g：曲妥珠单抗单药治疗,Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.,H0649g：曲妥珠单抗单药治疗,Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.,H0649g：小结,在关键性多中心、开放性的曲妥珠单抗单药二/三线治疗的II期临床研究中，入组了222名HER2阳性MBC患者曲妥珠单抗的起始剂量为4mg/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PD在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达1
7、5%缓解者中位TTF 11个月，这些患者既往化疗TTF 5.4个月研究还显示：HER2表达越高疗效越显著，ORR达到18%，中位生存期16.4个月,Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.Smith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10.,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US On
8、cology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,H0648g：曲妥珠单抗 + CT研究设计与入组,CT=化疗; H=曲妥珠单抗; AC=阿霉素+环磷酰胺; P=紫杉醇,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:78
9、3-792.,H0648g：曲妥珠单抗联合化疗,曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌既往未接受针对MBC的化疗HER2 表达3+/2+ 可评估病灶体力状态良好,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2既往接受过蒽环类辅助治疗：紫杉醇175mg/m2,研究终点,Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792,主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时
10、间以及截止到1999年10月的生存时间,H0648g：曲妥珠单抗联合化疗基线特征,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,H0648g：增加曲妥珠单抗显著提高疗效/生存结果,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFS,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC显著延长PFS,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 20
11、01; 344:783-792.,H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFS,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,H0648g：联合曲妥珠单抗后显著改善缓解率和缓解时间,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长OS,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC-OS,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001
12、; 344:783-792.,H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇-OS,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇OS (IHC 3+ 亚组),Smith IE. Anticancer Drugs 2001; 12(Suppl 4):S3-S10.,安全性分析：,Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792,各亚组中超过10%患者出现过的不良反应事件,H0648g：小结,临床前资料表明曲妥珠单抗能提高紫杉醇的抗肿瘤活性一线曲妥珠单抗联合治疗结果显示联合曲
13、妥珠单抗比单独化疗获得更显著疗效。总缓解率由32%增加到50%，整体中位生存期由20.3月延长至25.1月 1998年曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性MBC的二线或三线治疗方案及其与紫杉醇联合应用的一线方案首先在美国被批准，随后陆续有72个国家接受了上述用药方案,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US On
14、cology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,M77001：多西他赛曲妥珠单抗的 II 期临床研究研究设计,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,M77001：研究终点,主要总缓解率 (ORR
15、)次要安全性疾病进展时间 (TTP)治疗失败时间 (TTF) 缓解时间 (DR)1年生存率总生存 (OS),Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,M77001：主要入组标准,HER2阳性 (IHC 3+ 和/或 FISH+) MBCIHC 2+ 起初是允许的 (1999.72000.8) 女性1870 岁ECOG PS2 预计生存时间至少12 周LVEF 50% 至少一个可测量病灶骨髓、肝肾功能在正常范围无化疗治疗MBC无紫杉类治疗或抗HER治疗,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4
16、274.,M77001：基线特征,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,*8例患者IHC 2+/FISH；1例患者IHC 0/1+/FISH未知 (多西他赛单药组),M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著提高ORR,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,*ITT人群，影像学得到独立评估,M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛的ORR显著获益见于所有亚组,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,M77001：曲妥珠单抗联
17、合多西他赛显著延长PFS,Roche Data on file.,*ITT人群，截止到12个月,M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长OS,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,M77001亚组分析:更早联合曲妥珠单抗可使患者生存获益更多,Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.,M77001：TTP，缓解持续时间,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,M77001：3/4级非血液毒性,Marty M
18、, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,M77001：3/4级血液毒性,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,M77001：心脏安全性总结,入组时LVEF50%LVEF下降 15% 的发生比例：研究组 17% vs. 对照组 8%联合治疗组出现2例症状性的充血性心功能衰竭结果也显示治疗之前进行心功能评估和治疗中进行心功能监测的意义,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,LVEF=左室射血分数,M77001：小结,曲妥珠单抗联合多西他
19、赛一线治疗HER2阳性MBC患者优于多西他赛单药显著延长OS显著提高ORR、缓解持续时间、TTP、TTF治疗前心功能评估和治疗中进行心功能监测有效降低心脏事件发生率,Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）
20、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM）曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,主要终点：至疾病进展时间(TTP)次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期,BCIRG 007研究,Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56,TTP：至疾病进展时间,BCIRG 007研究的疗效分析：TCH组的至疾病进展时间与TH组相似,BCIRG 00
21、7: PFS,PFS：无疾病进展时间,TCH组的无疾病进展时间与TH组相似,Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56,BCIRG 007: OS,OS：总生存时间,TCH组的总生存率与TH组相似,Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56,BCIRG 007研究疗效分析： TCH组的客观缓解率、临床获益和缓解时间均与TH组相似,客观缓解率：72% vs.72%，P=0.97,BCIRG 007: 心血管安全方面,治疗HER2扩增的转移性乳腺癌，TH与TCH均耐受性良好,Valero V,e
22、t al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56,BCIRG 007：结论,曲妥珠单抗联合紫杉类药物是HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一线选择TCH 和TH 方案的疗效和安全性结果相似，均是治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的高活性方案治疗HER2 阳性乳腺癌，TCH 和TH 方案的安全性均可接受TH 也是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一种有效安全的一线方案,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉
23、醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,US Oncology 曲妥珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗HER2+MBC III 期临床研究设计,主要终点：ORR次要终点：反应持续时间，PFS，OS,N=196局部进展性或转移性HER
24、2 IHC2+/3+ BC 没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗,紫杉醇(175mg/m2，q3w) +卡铂 (AUC 6 q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w),紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w,R,Robert N, et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.,1998-2002,6个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展,III 期随机对照,US Oncology研究结果表明： PCH vs.PH方案的ORR和PFS显著优势,30.6*,41.5*,OS (months),p=0.03,11,13,36,52,
25、总反应率 (%),p=0.5*,10.7,p-value not provided,p=0.04,Trastuzumab,paclitaxel andcarboplatin arm,7.1,无进展时间 (months),持续反应时间 (months),Trastuzumabplus paclitaxelarm,临床终点, Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry (IHC) staining score of 3+; Overall survival for IHC 3+ patient
26、s.,Robert N,et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92,MBC一线治疗的期多中心随机研究,PCH ： 3周 vs 周疗 NCCTG983252,Her 2+ MBC,紫杉醇：200 mg/m2 q3w卡铂：AUC 6 q 3w曲妥珠单抗：6 mg/kg/3wEvery 3 weeks for 8 cycles,紫杉醇：80 mg/m2 d1，8，15卡铂：AUC 2 d1，8，15曲妥珠单抗：2 mg/kg/wEvery 4 weeks for 6 cycles,曲妥珠单抗：6 mg/kg/3w 持续使用到疾病进展,Perez E
27、A, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32.,PCH ： 3周 vs 周疗 NCCTG983252,Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32.,US Oncology PCH vs PH,在PH的基础上加入卡铂能进一步改善HER2阳性MBC的ORR和PFS， ORR 达到52%，中位PFS为10.7个月PCH周疗的2期研究也证实了PCH方案的有效性，同时周疗能进一步改善ORR到81%，PFS延长到14.7个月,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线
28、）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,转移性或局部晚期HER
29、2阳性乳腺癌的一线治疗：HERNATA研究,背景 2011年JCO报道了34个月的随访数据；两组间疗效无差异，DT组毒性更大2013ESMO更新到68个月的随访数据，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%,Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.,主要终点：至进展时间(TTP)曲妥珠单抗剂量：负荷剂量8mg/kg,以后6mg/kg,Andersson M,et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71,DT和VT组的至进展时间无显著差异,OS,TTF,Lang
30、kjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.,TTP,DT组的药物相关毒性更大,3/4级药物相关毒性发生率(%的患者),Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.,转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗：HERNATA研究的更新,结论转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线长春瑞滨+曲妥珠单抗和多西他赛+曲妥珠单抗的疗效相似多西他赛+曲妥珠单抗的毒性更大长春瑞滨+曲妥珠单抗可能是更好的一线选择,Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.,目录,晚期注册研究H0649g：
31、曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,
32、CHAT：曲妥珠单抗/多西他赛卡培他滨研究设计,分层： 既往蒽环类治疗肝转移 KPS,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,CHAT：HTX较HT显著提高疗效/生存,*中位OS未达到(61%患者存活),Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,CHAT：HTX较HT显著延长PFS,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,CHAT：HTX较HT显著延长TTP,Wardley AM, et al. J Clin Onco
33、l 2009; 28:976-983.,CHAT：安全性,HT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多HTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,CHAT：小结,HT联合卡培他滨的三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行HXT三药组的TTP和PFS均显著优于HT两药组HT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多，而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高HTX是HER2阳性LABC，MBC可选择的一线治疗方案,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:9
34、76-983.,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠
35、单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC的III期研究,Baselga J, et al. N Eng J Med 2012; 366:109-119.,疗效分析里程碑,PFS主要分析,6.1个月HR 0.62（p0.0001）,OS首次中期分析,HR 0.64（p=0.005）,2011年5月,OS2次中期分析,HR 0.66（p=0.0008）,2012年5月,2012年7月,仍在接受安慰剂的患者可交叉至帕妥珠单抗治疗,OS最终分析,2014年2月,CLEOPATRA：研究治疗方案,帕妥珠单抗/安慰剂相当第
36、1周期：840 mg第2周期及以后：420 mg所有剂量静脉给药 q3w曲妥珠单抗8 mg/kg IV 起始 6 mg/kg IV q3w多西他赛75 mg/m2 IV q3w如耐受则增加至100 mg/m23/4级毒性出现时减量,Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland,CLEOPATRA：主要终点,主要PFS (独立评估)安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛次要OSPFS (研究者评估)ORR与缓解持续时间安全性
37、至症状进展时间 (FACT TOI量表)评估生物标志物及其与临床结果的相关性,Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland,CLEOPATRA：主要入组标准,性别不限18岁组织学或细胞学确认为局部复发或转移性乳腺癌初始IV期患者可入组福尔马林固定石蜡包埋的组织，可用于中心检测/25个未染色切片中心确认的HER2阳性过表达乳腺癌HER2阳性IHC 3+FISH阳性随机42天内基线LVEF 50% (超声心动图或多门控采集扫描)ECOG PS 0/1既往未接受抗肿
38、瘤治疗或抗HER治疗，既往完成曲妥珠单抗治疗后无病间期12个月除外签署知情同意书,Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland,CLEOPATRA：主要排除标准,既往接受针对MBC的抗肿瘤治疗允许接受过1次内分泌治疗完成全身治疗后(包括曲妥珠单抗)的无病间期360mg/m2或其他蒽环类累积剂量相当于多柔比星累积剂量360mg/m2既往曲妥珠单抗治疗期间LVEF降低至50%CNS转移其他恶性肿瘤 (原位宫颈癌或基底细胞皮肤癌除外)血液、肝肾功能不足,Data o
39、n file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland,CLEOPATRA：主要排除标准 (续),心脏排除标准未控制的高血压或不稳定的心绞痛CHF 所有NYHA分类；需要药物治疗的严重心律失常入组6个月内出现心肌梗塞其他排除标准休息时呼吸困难 严重未控制的全身疾病 (高血压、心血管、肺、代谢、溃疡、骨折),Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerlan
40、d,NYHA=纽约心脏协会,CLEOPATRA：其他排除条件 (续),其他治疗抗肿瘤治疗 (包括靶向药物)肌苷一磷酸草药治疗尽可能避免长期或高剂量糖皮质激素治疗免疫抑制剂肿瘤坏死因子抑制剂抗T细胞抗体,Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland,PFS更新研究者评估,时间（月）,6.3个月,中位18.7个月中位12.4个月,Sandra M, et al. ESMO 2014. Abstract 350O.,最终OS分析（ITT）中位随访50个月（0-70个
41、月）,15.7个月,时间（月）,中位56.5个月中位40.8个月,Sandra M, et al. ESMO 2014. Abstract 350O.,OS：亚组分析,分类,亚组,既往治疗,地区,年龄,种族,疾病类型,HR状态,HER2 IHC状态,HER2 FISH状态,总,无（新）辅助化疗,欧洲北美南美亚洲,65岁65岁75岁75岁,白种黑种亚洲其他,内脏非内脏,3+,阳性,阳性阴性,Sandra M, et al. ESMO 2014. Abstract 350O.,CLEOPATRA：安全性,Baselga J, et al. 2011 SABCS Abstract S5-5.,CLE
42、OPATRA：帕妥珠单抗不增加心脏事件发生率,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366(2):109-119.,LVSD =左心室收缩期功能障碍；* 基线后LVEF评估患者,CLEOPATRA总结,在标准一线治疗方案中增加帕妥珠单抗显著延长mOS达15.7个月各亚组均可获益研究者评估的PFS保持了获益未发现新的安全性问题维持了长期心脏安全性无累积毒性和远期毒性证据,在晚期乳腺癌中，56.5个月的OS是前所未有的证实了帕妥珠单抗方案是HER2阳性MBC患者的一线标准治疗方案,Sandra M, et al. ESMO 2014. Abstract 350O.
43、,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TAnDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨
44、+依维莫司 （BOLERO-3）,TAnDEM：曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER2+/HR+ MBC,绝经后HER2+/ ER+转移性乳腺癌，未接受针对MBC的化疗且辅助化疗结束超过6个月(N=207),曲妥珠单抗 2 mg/kg qw +阿那曲唑 1 mg qd（n=104）,阿那曲唑 1 mg qd(n = 103),治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性,R,Kaufman B， et al. J Clin Oncol. 2009;27(33):5529-37,主要终点：PFS次要终点：CBR，ORR，TTP，OS,2001-2004,III期随机对照,TAnDEM：PFS（ITT）,
45、TAnDEM：OS（ITT）,TAnDEM：缓解率,TAnDEM 小结,HER2+/ER+ MBC一线内分泌阿那曲唑的基础上加上曲妥珠单抗能延长PFS，ORR，CBR联合治疗组的AE，SAE发生率高于单药阿那曲唑组阿那曲唑组进展后交叉使用曲妥珠单抗影响了OS的对比,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT
46、）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TAnDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,HERMINE：PD后继续使用曲妥珠单抗研究设计,Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.,H=曲妥珠单抗,HERMINE：PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS*,Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):79
47、9-809.,*从开始曲妥珠单抗治疗计算起；中位随访24.1个月,时间 (月),HERMINE：PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS*,Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.,*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月,HERMINE：随访7年结果为PD后持续曲妥珠单抗治疗提供长期证据,Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617.,220例患者H一线治疗的7年生存率估计17%，中位OS为2.5年,HERMINE：小结,对于HER2阳性MBC患者，曲妥珠单抗为基础的联合治疗方案是标准治疗，而且应一线使用
48、即使疾病出现进展后，在更换化疗方案的同时，坚持曲妥珠单抗治疗也可使患者长期、持续获益,Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809. Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617.,目录,晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药 （二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇 （一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛 （M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 （BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 （US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨 （ HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TAnDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼 （EGF104900）,曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）,
