1、1,多发性骨髓瘤贫血的研究进展,北京朝阳医院陈文明2014.11.22,2,主要内容,Clinical Manifestations of Symptomatic Multiple Myeloma,Renal compromise (30%),M-protein,Bone pain (75% to 80%),Neuropathy (33%),Hypercalcemia (15% to 20%),Immunedeficiency,Anemia (70%),Lytic lesions (70%),Infection (15%),Marrow infiltration,Destruction of
2、bone,Adapted from: Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice, 5th edition; 2008. Ropper AH. N Engl J Med. 1998;338:1601-1607. Rajkumar SV. Curr Probl Cancer. 2009;33:7-64. IMF update 2003 (http:/myeloma.org/ArticlePage.action?articleId=1044).,4,MM的临床表现,NCCN.多发性骨髓瘤指南.2014版.,呕吐、乏力、意识模糊多尿或便秘
3、,骨质疏松溶骨性破坏和骨折骨痛为早期主要症状,轻链管型肾病蛋白尿肌酐清除率下降,单纯正细胞正色素性贫血少数合并白细胞减少 （或）血小板减少,血钙增高,贫血,骨质病变,肾功能损害,主要临床表现CRAB,中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年修订).中华内科杂志,2013,52(9):791-795.,注：其他临床表现还有：如感染（免疫力低下引起）和高粘滞综合征，等,MM的检测及诊断,NCCN.多发性骨髓瘤指南.2014版.,孤立性浆细胞瘤,冒烟型（无症状性）MM,活动型（症状性）MM,血液检查 生化检查 骨骼检查,等,血清M-蛋白IgG, IgA30g/L,24h轻链1g和/或骨髓克隆性浆细胞10
4、%无相关器官或组织受损或症状 （无终末器官受损，包括骨受损）,符合以下一项或多项：血钙升高（11.5mg/dL）2.65mmol/L肾功能不全（肌酐2mg/dL）177mol/L或更高贫血（Hb1处骨病变（MRI）、浆细胞60%，FLC比100,初始诊断检查,5,(白蛋白低者需要校正),单纯正细胞正色素性贫血常不伴有血小板减少,贫血,2014EMN,Engelhardt M, et al. Haematologica. 2014;99(2):232-42.,7,PETHEMA: Long time follow-up,Foncational cure?,Martinez-Lopez J, et
5、 al. Blood. 2011;118:529-534.,0.7,0.5,0.2,0,0,PFS (%),0.1,0.4,0.3,0.6,0.9,0.8,1. 0,5,10,15,20,Yrs From Transplantation,P = .00001,CR (n = 84),nCR (n = 66) + VGPR (n = 54) + PR (n = 114),SD (n = 12) + PD (n = 14),0.7,0.5,0.2,0,0,OS (%),0.1,0.4,0.3,0.6,0.9,0.8,1. 0,5,10,15,20,Yrs From Transplantation,
6、P = .00001,8,主要内容,9,MM患者的贫血形势严峻,其他临床症状的发生率：高钙血症：30% 肾功能不全：25% ；骨病：70%,随着疾病进展， 几乎所有患者 最终出现贫血,约4590%患者在化疗疗程中需要输血,Smith D, et al. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3863.,Katodritou E, et al. Cancer Treat Rev. 2009 Dec;35(8):738-43.,MM贫血机制（一）,引起MM贫血的原因是多方面的。 一、主要与骨髓瘤相关的多种细胞因子有关 如：IL-1、TNF 、TGF-及IFN使促红素（EPO ）产生 不足及红
7、系组细胞数量减少。二、部分MM病人肾功能不全而使EPO生成不足三、骨髓瘤细胞本身也可通过影响正常的红细胞的生成引起贫 血通过细胞间的接触及Fas/Fas-L的相互作用诱导红系祖细 胞的凋亡引起贫血,MM贫血的机制（二）其它机制主要包括： 化疗的毒副作用 铁利用障碍（功能性缺铁） 叶酸缺乏 红细胞寿命的缩短 由M蛋白引起的血浆容量的增加（稀释性贫血）上述因素的综合作用使得MM病人的平均Hb100g/L， 约25%的病人低于85g/L,12,欧洲癌症贫血调查（ECAS）2360例骨髓瘤患者和淋巴瘤患者患者的贫血数据显示：,13,MM患者贫血治疗的重要选择,Katodritou E, et al.
8、Cancer Treat Rev. 2009 Dec;35(8):738-43.,Birgegrd G, et al. European J Haematol 2006;77:37886.,数据还显示：患者在Hb为9.5 g/dL开始使用EPO，8.2 g/dL开始输血,贫血治疗方式及患者使用比例,患者使用比例%,%,%,%,输血治疗,1国际单位红细胞=200250mg 铁患者接受20u血液输注治疗后，铁的摄入量可达到4-5g;血清铁蛋白1000g/L,EPO使用,EPO使用获益,初期使用epo 10000U，tiw或40000U，qw。如4周内Hb上升不足1g/dl，则上调剂量至20000U
9、，tiw或60000U,qw.,19,癌症患者使用EPO的用法推荐,NCCN Guideline for Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia Version 3.2014,20,EPO治疗恶性血液病贫血,试验设计：随机双盲、安慰剂对照临床试验输血临界值： Hb：8.5 g/dL主要终点：治疗5周、16周时的输血率次要终点：应答率*，QOL较基线的变化(FACT量表),MM：117例NHL：106例CLL：126例,Osterborg A, et al. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10)2486-94.,*治疗前6周Hb
10、 较基线上升 2 g/dL 且无需输血早期无应答：Hb 水平低于8.5 g/dL, 或 Hb水平比基线升高小于0.5 g/dL,TSAT25%者每周补静脉铁100 mg，或每天口服补铁200-300 mg,21,EPO组输血率显著低于安慰剂组,Osterborg A, et al. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10)2486-94.,MM亚组分析也有显著性(P= 0.0001),不输血%,P=0.0012,研究时间（周）,22,EPO显著提高患者的生活质量,Osterborg A, et al. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10)24
11、86-94.,两组生活质量问卷评分自基线的增加情况,Fact-An评分,P0.05,P0.05,23,大剂量EPO治疗MM贫血的疗效研究,赵莹,李娟,等. 国际输血及血液学杂志,2007,30(4):305-308,试验设计：随机对照临床试验纳入患者：不论是初治或复治，血红蛋白120 gL，即停用EPO治疗,24,EPO显著升高Hb水平,赵莹,李娟,等. 国际输血及血液学杂志,2007,30(4):305-308,P=0.017,P=0.021,P=ns.,治疗期间两组Hb水平上升情况,血红蛋白上升幅度(g/dl),25,EPO组更多患者Hb上升,EPO组Hb上升10g/L的中位时间：21天(
12、1442天)EPO组Hb上升20g/L的中位时间：40天(2887天),3个月后两组患者Hb上升患者比例,%,%,%,%,P0.001,P=0.002,赵莹,李娟,等. 国际输血及血液学杂志,2007,30(4):305-308,患者比例(%),26,主要内容,27,Iron is an essential micronutrient, as it is required for satisfactory erythropoietic function, oxidative metabolism and cellular immune responseFor a 70 kg man, tota
13、l body iron is about 3500 mg (50 mg/kg body weight) - Red blood cell haemoglobin (65%; 2.300 mg) - Muscle fibres (10% in myoglobin) - Other tissues (in enzymes and cytochromes) (350 mg) - Remaining body iron is stored in the liver (200 mg), macrophages of the reticuloendothelial system (RES) (500 mg
14、) and bone marrow (150 mg),IRON,28,29,30,31,输血显著降低MM患者生存率,输血严重影响患者生存率，HR 1.7861.368,2.333，P 0.0001,Richardson P, et al. Br J Haematol. 2011 Apr;153(2):212-21.,32,输血依赖对生存期的负面影响,33,输血造成免疫抑制,输血相关免疫抑制（TRIM）,输血,单核-巨噬细胞系统负荷,前列腺素（PGE）增加,抑制IL-2生成,NK细胞功能下全,T细胞活性,B细胞产生的抗体,免疫抑制,Cata JP, et al. Br J Anaesth. 20
15、13 May;110(5):690-701.,34,ESA不影响MM患者的疾病进展及生存率,两化疗组加与不加ESA，其TTP及OS均相似，ESA并不影响结果,Richardson P, et al. Br J Haematol. 2011 Apr;153(2):212-21.,35,EPO还提高肾损严重患者的生存期,Baz R, et al. Acta Haematol. 2007;117(3)162-7.,生存率,SWOGII、III、IV期患者*使用EPO与未使用者的生存期,月,EPO,EPO平均总剂量：1,872,000 IU中位治疗时间：36周平均每周剂量：47,110 IU,P=0.026,对照组,注：（SWOG ）标准中II期、III期和IV期的患者进行分析： 这类患者血清肌酐较高（肾功能损害较重）、血红蛋白较低（贫血较重）,36,主要内容,37,总 结,38,谢谢,
