1、分子影像学与药物开发,高等药物化学,内容概要,分子影像学简介基本技术标记靶标药物筛选分子影像技术与肿瘤分子影像中的生物标志物展望,一 分子影像学简介,分子影像学（Molecular imaging)，是指运用影像学的方法，对活体状态下的生物学过程进行细胞及亚细胞层面的定性及定量的研究。,定义,基本思路：用特异性探针对体内特定组织、细胞或分子进行标记。,新药研发,二 基本技术,1. Optical (fluorescence and bioluminescence) imaging 光学成像2. Positron emission tomography (PET) 正电子发射型断层显像3. Si
2、ngle photon emission computed tomography (SPECT)单光子发射计算机断层成像术4. Magnetic resonance imaging(MRI)核磁共振成像5. Ultrasound imaging超声成像6. Computed tomography(CT)电子计算机断层扫描,基本技术优劣,三 靶标成像,靶标成像抑制靶点的检测,常见靶标：受体、酶、报告基因等。,1.1 靶标成像:V3整合素的成像,18Fgalacto-RGD（短肽）标记V3整合素（肿瘤迁移相关蛋白）PET技术（正电子发射断层扫描）,其它靶标成像分别用放射抗体法、量子点多光学成像、扩
3、散荧光层析成像技术对靶点进行成像。,实例：RAS的动态检测RAS激活的体内探针构建,RAS：一种信号调节蛋白，位于细胞内膜。,RAS在细胞的激活过程,内皮生长因子诱导后对RAS的成像。,旁观FRET法观察内生Ras把 CFP-RBD招募到膜上 。,抑制靶点的检测:PET检测靶点抑制,图A：v3整合素被五环肽RGDfV（药物）阻断的过程。肿瘤植入注入放射性探针18F-galacto-RGD（18F-半乳糖-短肽）加药 PET扫描图B：Hsp90被17AAG阻断的过程。,抑制靶点的检测:动态对比增强MRI监视靶点抑制,四 药物筛选,雌激素受体药物筛选雷帕霉素类药物筛选,配体诱导雌激素受体折叠,雌激
4、素受体药物筛选,雌激素受体药物筛选,雌激素受体体内情况,雷帕霉素类药物筛选:筛选介导蛋白-蛋白相互作用的药物:互补荧光成像,五 分子影像技术与肿瘤,药物对肿瘤代谢的影响药物对肿瘤增殖的影响药物诱导的细胞凋亡血管生成,5.1观察药物对肿瘤代谢的影响,PET成像可观察癌细胞中物质的代谢（氨基酸，葡萄糖，脂质）18F标记的FDG（2-deoxy-d-glucose）（一种脱氧葡萄糖类似物，可被己糖激酶催化成6-磷酸-FDG，但是不能进一步参与糖代谢因而聚集）,对氨基酸和脂质的标记11C、18F标记氨基酸，原理是癌细胞对氨基酸的转运加强；14C标记胆碱，原理是癌细胞对细胞膜成分卵磷脂的需求量大。,18
5、F标记的FDG显示肿瘤分布（PET扫描）,淋巴瘤病人化疗前后的PET结果,5.2 观察药物对肿瘤增殖的影响,对细胞增殖情况进行显影，可评估一些抗增殖药物的药效。如：法尼基转移酶(farnesyltransferase）抑制剂、周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂FLT（18F标记的胸腺嘧啶类似物）评价药物对胸苷酸合成酶的抑制其它细胞增殖标记物：124I-iododeoxyuridine (IUdr) 2-fluoro-5-(11C-methyl)-1-d-arabino-furanosyluracil (FMAU),5.3 观察药物诱导的细胞凋亡,原理膜联蛋白
6、V（Annexin V）与磷脂酰丝氨酸亲和性高。而在细胞早期凋亡阶段，磷脂酰丝氨酸从细胞中释放。因此观察Annexin V在集体中的位置可观察药物诱导凋亡的效果。,非霍奇金淋巴瘤（IV期）病人接受环磷酰胺-阿霉素-长春新碱-肾上腺皮质激素治疗后，用99mTc-Annexin V进行成像,Belhocine T et al. Clin Cancer Res 2002;8:2766-2774,2002 by American Association for Cancer Research,A（左）为颈部和胸腔的CT结果；A（中，右）为18FDG PET扫描结果。B为Annexin V的成像结果。左
7、图是化疗时的成像结果，右为化疗48h后的成像结果。可见Annexin V在肿瘤处聚集。C为CT和PET结果，显示病灶消失。,5.4 观察肿瘤血管的生成,血管生成中的主要效应因子血管内皮生长因子（VEGF）, VEGFR, V3 , integrin, matrix metalloproteinases (MMPs) 被选为抑制血管生成的靶标，也是分子成像的靶分子。例如，用99mTc-HYNIC标记的VEGF。肿瘤部位的VEGF浓度降低代表药物抑制血管生成效果明显。,注：99mTc-HYNIC， 高锝-肼基烟酸，用于标记VEGF。,实例：肿瘤部位VEGF减少，表明血管生成被抑制,红色和黄色区域表
8、示信号强，绿色和蓝色区域表示信号弱肿瘤部位的VEGF浓度降低代表药物抑制血管生成效果明显。,六 分子影像技术中的生物标志物,特点无创伤，应用广泛；与疾病的联系更加直观；为药物治疗提供持续、多维度、结构和功能上的评价；可直接在人体或动物中观察药物的治疗效果。,生物标志物的广泛应用,七 挑战与展望,挑战分子影像技术理想的探针应该具有敏感、 特异性强、不引起免疫反应、易清除等特征,目前尚 无完全符合这些条件的探针。研发新型成像探针仍然比较昂贵，比研发一个药物耗时更长。靶点问题。要将分子影像用于各种疾病及药物的监测中,就必须找到 每种疾病的相关靶点,靶点要与疾病的发生、发展和 消失情况密切相关,尽管已经找到了很多疾病尤其是肿瘤的靶点,但是这些靶点很多还不能完全代表疾病的发展程度。,展望强大而有效的工 具,在神经生物学、肿瘤学和心脏病学等领域发挥着 重要作用。多学 科交叉、多种方法组合、从不同角度对同一生物学过程进行多模式、多参数复合成像,将会是分子影像学发展的必然趋势影像可为疾病早期诊断、早期治疗和药物作用机制研究提供重要的手段,分子影像技术将大大加速疾病诊治和新药研 发的进程,造福人类。,谢谢,
