1、医 药 科 技 有 限 公 司产业化项目计划书 （ 醋 酸 西 曲 瑞 克 、 醋 酸 地 加 瑞 克 、 醋 酸 特 立 帕 肽 ）申报单位： 地 址： 邮政编码： 联 系 人： 电 话： I目录第一章 总论 .11.1 项 目 名 称 .11.2 公 司 简 介 .11.3 项 目 简 介 .11.3.1 项目背景 .11.3.2 项目产品介绍 .2第二章 项目建设的意义和必要性 .92.1 国 内 外 市 场 多 肽 产 品 的 状 况 .92.2 项 目 的 创 新 点 和 优 势 .102.3 该 项 目 的 技 术 先 导 性 和 必 要 性 .14第三章 项目建设规模、阶段及主要
2、经济指标. .153.1 产 品 名 称 .153.2 投 资 总 额 .153.3 项 目 占 地 . 15 3,4 建 设 内 容 .153.5 建 设 规 模 及 标准 153.6 项 目 建 设 分 步 实 施 的 步 骤 计 划 .163.7 项 目 建 设 推 进 表 .17第四章 工艺技术方案 .184.1 工 艺 技 术 方 案 及 设 备 选 型 方 案 .184.2 三 废 处 理 .244.3 劳 动 安 全 .27第五章 投资经济指标估算及资金筹措 .285.1 项 目 投 资 估 算 .285.2 经 济 指 标 估 算 .285.3 项 目 资 金 筹 措 情 况
3、.28第六章 项目风险分析 .296.1 市 场 风 险 分 析 .296.2 技 术 风 险 分 析 .296.3 原 材 料 风 险 分 析 .296.4 政 策 风 险 分 析 .296.5 不 可 抗 拒 的 因 素 导 致 的 风 险 分 析 .30第七章 结论与建议 .311第一章 总论1.1 项 目 名 称有限公司醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽产业化生产项目。1.2 公 司 简 介医药科技有限公司成立于 ，是一家股份制有限责任公司，注册资本为人民币 万元。注册地址： 。主要从事活性肽新药及多肽原料药的工艺研究和开发、多肽定制合成以及小试、中试生产等服务。公司建立了高效的
4、运行机制和科学的研发体系，集信息收集、研究开发、分析检测、纯化冻干、中试生产于一体，拥有现代化的实验研究室，先进的仪器设备，拥有一支经验丰富、高素质的研发队伍，具有强大的研发实力和竞争实力。公司在完善设备等硬件设施的同时也更加注重人才的引进与培养，引进 为多肽类新药高层次创新人才。整个研发团队共有 16 人，其中硕士及博士研究生 7 人，本科 9 人。成员学术背景良好，研发经历丰富，具有较强的项目组织、实施及成果积累，拥有多项发明专利。公司致力成为节能环保型企业。在工艺研发过程中，不断优化反应条件，从源头上杜绝环境污染。1.3 项 目 简 介1.3.1 项目背景随着环境污染加剧，工作压力增大以
5、及熬夜等不良生活习惯的增多，女性恶性肿瘤的发病率在逐年增加。其中卵巢癌是女性最常见的肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫体癌，位居女性肿瘤第三位。我国卵巢癌的发病率约为6.3/10 万。近年来其发病呈上升趋势，以每年 1.83%的速度递增，发病率和死亡率均居女性生殖系统恶性肿瘤首位。良性前列腺增生症和骨质疏松是老年男性的常见病，世界卫生组织（WHO）的一项全球统计表明，目前 60 岁以上的老年人中，约有 50%患有前列腺疾病，而 70 岁以上的发病率高达 88%。前列腺疾病大抵分为 3 类：前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌。其中前列腺炎发病率最高，前列腺增生次之，前列腺癌居末位。2前列腺癌在全世界
6、范围内的发病率都在逐年升高，欧美的发病率高于亚洲。上海市 2009 年的前列腺癌发病率为 32.23/10 万人，居男性恶性肿瘤第 5 位。我国前列腺癌发病率增长很快，每年增长 9.38%，1989 年到 2009 年的 20 年间增长了 10 倍多。前列腺癌确切的发病原因尚不清楚，但肯定与遗传和生活习惯等因素有关。高脂肪高蛋白饮食（吃红肉、乳制品） 、油炸食物、吸烟等因素是前列腺癌发病的危险因素。根据中国老年学学会骨质疏松学会统计，目前全球有 2 亿人患有不同程度的骨质疏松症，我国骨质疏松症患者约有 4 千万，2020 年将可能达到 1 亿 5 千万。目前世界上对于老年性骨质疏松症，尚无其他
7、疗效确切、无副作用的药物。在已有的各种治疗药物中仅激素代用药，每年销售额在 100 亿美元以上。随着人口结构的不断老化，此类药物市场的需求量将不断上升。 目前，随着生殖健康用药和老年病用药需求量的不断增长，显示出较大的发展空间。西曲瑞克、地加瑞克、特立帕肽正好能满足这一市场需求。1.3.2 项目产品介绍1.3.2.1 醋酸西曲瑞克1.3.2.1.1 产品性质与用途【中文通用名】 醋酸西曲瑞克【英文通用名】 Cetrorelix Acetate【化学名称】Acetyl-D-3-(2-naphtyl)-alanine-D-4-chlorophenylalanine-D-3-(3-pyridyl)-
8、alanine-L-serine-L-tyrosine-D-citrulline-L-leucine-L-arginine-L-proline-D-alanine-amide【分子式】 C 70H92ClN17O14【分子量】 1431.06【CAS】 145672-81-7【化学结构式】：3【制 剂】 冻干粉针剂1.3.2.1.2 药理作用西曲瑞克是一种注射用的促性腺激素释放激素（GnRH）的拮抗剂，它通过抑制促黄体生成激素（LH）的过早释放而用于辅助生殖技术，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡的过早排出，帮助受孕，因为只有成熟的卵细胞才适合受精。它也可以用于治疗一些对荷尔蒙敏感的肿瘤，如
9、前列腺癌、子宫癌和乳腺癌；对于一些良性的妇科疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症和子宫内膜变薄，也有很好的疗效。该药物作为 GnRH 的拮抗剂，通过阻断 GnRH 在脑垂体上的作用位点，从而能够快速抑制促黄体生成激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）的产生和作用。西曲瑞克的分子量只有 1431.06，可能被胃肠道中的酵素所破坏，不能口服，仅能通过皮下或肌肉注射，作用迅速，一小时内可达血清浓度高峰 30 ng/mL， half time 约为一天。它对 GnRH 的受体结合力比 GnRH 本身高出约 20倍。至于拮抗剂以往的普遍缺点释放组织胺而引起过敏的现象，也已经大大降低。临床发现，在接受注射的位置
10、，偶尔会有一点红肿瘙痒的皮肤反应，真正比较严重的全身过敏迄今只有一例报告，是一位卵巢癌病人在接受连续七个月的大剂量（10 mg/d）注射后，血压降低，皮肤出现红疹，咳嗽，不过在 20 min 内很快就恢复了正常。由于本身属于拮抗剂，西曲瑞克不会有使用初期的刺激反应，而且抑制 LH的效果可以立即显现，所以临床上使用时间可以缩短，不必像以往使用强化物般，从上一个周期的黄体期即开始使用，可以在同周期逐渐接近可能排卵日前的 72-120 h 才开始使用，目前有两种使用方法：单一剂量注射法（single dose schedule）和多次剂量注射法（multiple dose schedule） 。单一
11、剂量法是在排卵针剂刺激的第七天，一次皮下注射 Cetrorelix 3 mg；多次剂量法则是提早两天，从4第五天开始每 24 h 注射小剂量 Cetrorelix 0.25 mg，直到施打 HCG（人体绒膜促性腺激素）为止。这两种方法都可以有效抑制早发性黄体刺激素的上升（premature LH surge） ，避免卵质过早黄体化，影响卵的质量。Cetrorelix 的另一个优点是可以降低卵巢过度刺激的发生率，因为此药物属于 GnRH 的拮抗剂，药理上会拮抗 GnRH、FSH 和 LH 的所有功能，当然也包括 FSH 的滤泡刺激功能和 LH 的类似 HCG 诱发卵巢排卵功能，进而降低过度刺激的
12、可能，根据报告，可以将卵巢过度刺激综合征（OHSS）的比例由现在的56%降低至 12%，大大减少了其威胁，也减少了病患需要住院的可能，使不孕症的治疗更加人性化。1.3.2.1.3 适应症（1）防止过早出现 LH 峰及控制随后的排卵，辅助妇女受孕。（2）子宫内膜异位症、子宫内膜变薄及子宫纤维瘤。（3）乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等荷尔蒙敏感性肿瘤。（4）对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用。1.3.2.1.4 用法用量方案一：皮下注射，每天 0.25 mg，在促排卵的第 5 天或第 6 天(相当于开始促性腺素治疗后 96120 h)，直至诱发排卵，注射时间可选择早上或晚上，如果选择在
13、早上，则最后一支应在诱发排卵当天早上注射；如果选择在晚上，则最后一支应在诱发排卵前一天晚上注射。方案二：皮下注射，在促排卵的第 7 天(相当于开始促性腺素治疗后132144 h)给予本品 3 mg，如果卵泡发育不同步，则在注射后的 96 h 开始每天注射 0.25mg 直至诱发排卵。西曲瑞克作为一种新合成的促性腺激素释放激素（LHRH ）拮抗剂，对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位症等疾病有较好的疗效，对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用，可以帮助妇女受孕。但目前该药价格昂贵，许多患者难以承受。1.3.2.1.5 技术水平利用使用酸敏感树脂、改良了缩合试剂的方法和降低氨
14、基酸的投料比例优化了西曲瑞克的固相合成工艺，降低了西曲瑞克的生产成本。基于 QbD 的设计5理念，对于已经确认的一个杂质（即乙酰化西曲瑞克） ，通过工艺优化创新，将其在合成阶段完全避免，提高了产品的收率和纯度，有利于大规模工业化生产。对于醋酸西曲瑞克的技术研发我公司具有绝对优势， 现已申请专利：申请号：201510083267.6；专利名称：一种西曲瑞克的制备方法。现在正处于实质审查阶段。1.3.2.2 醋酸地加瑞克1.3.2.2.1 产品性质与用途【中文通用名】 醋酸地加瑞克【英文通用名】Degarelix acetate【化学名称】N-Acetyl-3-(2-naphthyl)-D-ala
15、nyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(3-pyridyl)-D-alanyl-L-seryl-4-2,6-dioxohexahydropyrimidin-4(S)-ylcarboxamido-L-phenylalanyl-4-ureido-D-phenylalanyl-L-leucyl-N6-isopropyl-L-lysyl-L-prolyl-D-alaninamide acetate【分子式】 C 82H103ClN18O16.C2H4O2【分子量】 1692.33【CAS】 214766-78-6【化学结构式】：【制 剂】 冻干粉针剂1.3.2.2.2 药理作用6
16、Firmagon 系一促性腺激素释放激素（gnrh）受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体 gnrh 受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放，通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。1.3.2.2.3 适应症治疗晚期前列腺癌1.3.2.2.4 用法用量初始剂量 240 mg，分 2 次皮下注射，每次 120 mg，然后每 28 天给予维持剂量 80mg 或 160 mg。1.3.2.2.5 技术水平我们利用使用酸敏感树脂、改良了缩合试剂、合成新的中间体等方法改造了地加瑞克的合成工艺，降低了地加瑞克的生产成本，提高了产品的光学纯度，该工艺方法正在申请国家发明专利，拥有自
17、主知识产权。现已申请专利，专利号：201410211655.3；专利名称：一种地加瑞克的固相合成方法。1.3.2.3 醋酸特立帕肽1.3.2.3.1 产品性质与用途【中文通用名】醋酸特立帕肽【英文通用名】Teriparatideacetate【化学名称】Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe【分子式】C172H278N52O47S2【分子量】 3890.49792【
18、CAS】 52232-67-4【化学结构式】：7【制 剂】冻干粉针剂1.3.2.3.2 药理作用内源性甲状旁腺激素（PTH）由 84 个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。本品(rhPTH(1-34)是人内源性甲状旁腺激素的活性片段（1-34 ）。PTH 的生理学作用包括直接作用于成骨细胞刺激骨骼形成，间接增加肠道钙的吸收，增加肾小管钙的重吸收和增强磷酸盐在肾脏的排泄。本品是骨形成剂，用于治疗骨质疏松。本品对骨骼的作用依赖于系统暴露模式。每天一次注射本品可通过优先刺激成骨细胞活性（相对于破骨细胞活性），增加新骨在松质骨和皮质骨表面的积聚。1.3.2.3.3 适应症适用于有骨
19、折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。1.3.2.3.4 用法用量推荐剂量为每日皮下注射 20 微克，注射部位应选择大腿或腹部。应指导患者使用正确的注射方法。本品总共治疗的最长时间为 24 个月。病人终身仅可接受一次为期 24 个月的治疗。如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素8D。停止使用本品治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。肾功能不全患者：本品不得用于严重肾功能不全患者。有中度肾功能不全患者应慎用本品。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。儿童及开放性骨骺的青少年：
20、尚无本品在小于 18 岁的青少年中应用的经验。本品不得用于小于 18 岁的青少年和开放性骨骺的青年。老年用药：无需根据年龄调整剂量。需要制定注射笔的详细操作图示和注射指导。以免发生剂量错误、注射笔损坏或者发生感染。如果溶液混浊、有色或有颗粒则不得使用。未使用过的产品和废弃物的处置请遵循当地规定。1.3.2.3.5 技术水平特立帕肽是一种有望用来治疗骨质疏松的新药。一项对比结果显示，与常规治疗相比,阿仑膦酸盐治疗的费用为 11600 美元/QALY,特立帕肽单药治疗的费用为 172300 美元/ QALY; 与阿仑膦酸盐治疗相比,特立帕肽/ 阿仑膦酸盐序贯治疗的费用为 156500 美元/QALY 。与阿仑膦酸盐疗法相比 ,特立帕肽单药治疗更昂贵且产生的 QALY 增值更小。即目前的问题是特立帕肽的价格过于昂贵，而我们采用固、液相相结合的方法来合成 34 肽，对于纯度和收率都有很大的提高，且各个片段可以同步合成，再进行片段间的缩合，明显降低合成周期。
