1、糖尿病神经病变,北京大学第一医院内分泌科杨建梅,大血管病变微血管病变神经病变,糖尿病并发症,糖尿病神经病变,30-40%的病人无明显症状自主神经病变的表现多种多样麻木等症状不易被患者所重视很少有危害患者生命的情形出现缺乏统一的诊断或治疗标准,患者对DPN的重视度不够，尤其是轻度的麻木症状医务人员对DPN的重视度同样不够DPN属科室交叉性疾病，介于内分泌与神经科之间DPN对患者的生命无严重影响等可能是重视度不够的原因但DPN在降低患者生活质量方面却起着重要作用据估计，DPN的治疗率也是不高的DPN在诊断方面缺少统一的标准各级医疗单位无筛查DPN的制度与流程美国ADA却一直强调对DPN的筛查，建议
2、诊断糖尿病的同时即进行DPN的筛查部分医务人员对几种简单的筛查方法知之甚少，如：如何进行音叉振动觉检查等,糖尿病神经病变诊断现状,糖尿病慢性并发症,此数据摘自：1991_2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析，中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组，中国医学科学院学报 第24卷 第5期,发病率最高的并发症感觉神经病变最常见占62%其中又以麻木和疼痛症状最多见自主神经病变次之，占35%其中以便秘、腹泻、心动过速为多见运动神经病变少见，仅占3%,糖尿病神经病变,糖尿病神经病变的危害,影响生活质量周围神经病变足溃疡 足病风险增加1.7倍 畸形 12倍 溃疡史 36倍植物神经
3、病变致命（生存） 5-10年死亡率25-50%,糖尿病性神经病变发病机制,目前无确切机制，可能是多种因素的共同作用。遗传因素代谢学说(多元醇通路)糖基化终末产物（AGE） 缺血学说氧化应激神经生长因子自身免疫,多元醇途径: 山梨醇代谢旁路,葡萄糖+NADPH+ H+ AR 山梨醇+NADP （还原型辅酶） （辅 酶）山梨醇+NAD 山梨醇脱氢酶 果糖+NADH+H+ （辅酶 ） （还原型辅酶）,蛋白的非酶糖基化,糖基化终末代谢产物（AGES）增加AGE导致反应性自由基的产生增加，引起氧化应激AGE与NO相互作用，阻止了依赖NO的扩血管和抗凝作用AGE修饰大分子如LDL，诱发巨嗜细胞吞噬，形成泡
4、沫细胞, 成为动脉硬化斑快的主要成分,氧化应激与炎症反应,AGE导致氧自由基、内皮素产生增加自由基快速作用，使NO的扩血管作用减弱引起氧化应激,内皮细胞产生许多细胞因子: 肿瘤坏死因子- （TNF- ） 生长因子如转移生长因子- （TGF- ） 血管内皮生长因子（VEGF）,糖尿病神经病变的病因,血管内皮细胞增生、肿胀降解的外皮细胞碎片以及基底膜物质增多，导致血管壁增厚纤维蛋白或血小板聚集，引起细血管管腔阻塞,神经滋养血管异常：,糖尿病神经病变的病因,血液流变学异常:循环纤维蛋白原水平升高(导致血液粘滞度升高、纤维蛋白沉降)血小板活性升高、聚集性升高红细胞细胞膜变形能力下降，导致红细胞硬化，并
5、且趋于易发生聚集,糖尿病神经病变的病因,神经再生能力的下降糖尿病神经病变的患者中，循环血液中神经生长因子(NGF)水平显著下降，并且NGF水平下降的幅度与神经病变的严重程度相平行,糖尿病神经病变的致病机理小结,糖尿病性神经病变的病理改变,节段性脱髓鞘,轴突变性,常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性,糖尿病神经病变,感觉神经损伤引起的障碍,细纤维受累为主 以疼痛和感觉异常为主要症状疼痛异常表现为：钝痛、烧勺痛、刺痛、刀割样痛、撕裂痛、压缩痛或痉挛性疼痛，多在晚间加剧，常常影响患者入睡感觉异常表现为：寒冷、发麻感、发木感、肿胀感、好似穿小鞋的紧缩感以及烧灼感 粗纤维受累为主 主要影响足位置觉与振
6、动表现为：走路与站立不稳，特别在光线不佳的环境条件下、或者闭目时更为明显，也称之为感觉性共济失调踩棉花的感觉、所站地面有异样的感觉，有时用手翻书都困难，甚至靠触摸来分辨手中所握物体如钱币的大小也有困难细纤维受损较粗大纤维受损更多见，但最常见的还是细纤维与粗纤维同时受累的混合型表现,运动神经损伤引起的障碍,症状取决于哪根神经或哪些神经受累：控制眼球的神经损伤，患者不能将眼晴运动到那条神经所在的那侧；看物体有两个影 控制面部的神经受累，则出现眼睑下垂或者一侧面部皱褶消失糖尿病性肌萎缩，又称近端运动神经病以下肢近端肌无力、肌萎缩、疼痛为特征无感觉障碍脑脊液中蛋白增高,自主神经病变,糖尿病神经性便秘，
7、腹泻糖尿病胃轻瘫神经膀胱勃起功能异常(阳痿),自主神经损伤引起的障碍,心血管系统自主神经病变体位性低血压 从平卧位改为站立后1分钟与5分钟各测量1次血压，若站立位收缩压较平卧位时降低30mmHg以上，则属于体位性低血压 静息时心动过速 静息时90100次/分，不受呼吸、体位改变与轻度运动锻炼的影响 无痛性心肌梗死,心血管自主神经功能检查,检查项目 正常 异常深呼吸后心率变化(次/分钟) 15 15 1.04 1.21 30,自主神经损伤引起的障碍,消化系统自主神经病变食管运动失调：吞咽困难、锁骨后不适感等 胃动力瘫痪：胃轻瘫等，进食后出现恶心、上腹胀痛、胀气 幽门痉挛：表现为间歇性恶心与呕吐
8、糖尿病性腹泻：间歇出现，每日可多达2030次，为大量的水泻 ，一般无腹痛 便秘：大肠的动力降低引起便秘与腹泻交替出现,自主神经损伤引起的障碍,泌尿生殖系统自主神经病变膀胱排尿异常：首先是膀胱充盈感丧失，膀胱残余尿增多，容易继发尿道感染 而后膀胱不能收缩，出现神经源性膀胱性功能障碍50%的男性糖尿病患者，会出现阳痿 30%的女性糖尿病患者会出现性交时因阴道干涩发生困难,自主神经损伤引起的障碍,泌汗功能障碍83%-94%的DPN患者有出汗障碍双则对称的四肢远端的无汗症状 由于四肢无汗，上半身及面部可以出现多汗现象以达到散热的目的 瞳孔异常瞳孔缩小 对光反应迟钝或消失而调节反应正常对代谢的影响对低血
9、糖感知减退或无反应，自行从低血糖中恢复的过程延长,感觉神经病变,疼痛,麻木,感觉过敏,感觉减退,运动神经病变,单神经麻痹,肢体瘫痪,植物神经病变,多汗,心动过速,腹泻,便秘,尿潴留,尿失禁,阳痿,糖尿病神经病变分类,局灶性或多发局灶性神经病变全身对称性多发神经病变,局部神经病变,单神经炎，起病突然，伴疼痛，主要与营养神经的血管阻塞有关累及动眼神经、外展神经、面神经等颅神经，出现眼睑下垂、复视、斜视 累及桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神经，可出现皮肤疼痛、麻木、感觉减退甚至感觉消失 累及单根神经迷走神经、坐骨神经，可导致腰痛、腿痛，胃痉挛、胃疼痛与胃蠕动等功能障碍,动眼神
10、经麻痹,面神经麻痹,远端对称性多神经病变： 痛性神经病变疼痛剧烈（多见于下肢）除电生理检查可发现异常外，无阳性体征 周围感觉神经病变 共济失调、走路不稳如踩棉花样四肢远端有蚁行感，或手套、袜套样感觉 周围运动神经病变导致手指、足趾间小肌群萎缩无力,弥漫性多神经病变,手肌萎缩,糖尿病周围神经病的诊断,1.糖尿病病史2.周围神经病的症状和体征3.临床检查4.神经电生理检测结果5.神经活检,糖尿病周围神经病的筛查,针刺痛觉温度觉音叉振动觉（使用128Hz音叉）10-g单丝压力觉踝反射,定量感觉试验,糖尿病周围神经病的检查,针刺痛觉温度觉音叉振动觉（使用128Hz音叉）10-g单丝压力觉踝反射QST（
11、感觉定量检查）肌电图神经电生理检查B超测膀胱残余尿量,糖尿病周围神经病的临床检查,音叉振动觉10-g单丝压力觉,QST（感觉定量检查）,感觉检查能评估：QST 比NCS 能评估更多的神经功能有髓鞘的大神经纤维功能(轻触觉及振动觉)有髓鞘或无髓鞘的小神经纤维功能(温度觉)痛觉过敏和感觉减退局限性在于其测试的是末梢神经至脑皮质整个感觉神经传导通路的完整性, 并无定位功能; QST 的客观性不及NCS,肌电图和神经传导速度：反映大直径纤维长度依赖的退行性变。,糖尿病神经病变诊断,符合WHO的糖尿病诊断糖尿病导致长期的高血糖患者主要表现为下肢远端的感觉运动性多神经病变糖尿病视网膜病变或肾脏病变基本上与
12、神经病变相似除外其他造成感觉运动性多神经病变的病因,糖尿病神经病变分期,N0无神经病变N1A神经传导异常的无症状性神经病变N1BN1A+异常的神经学检查N2A轻微的症状性糖尿病多神经病变：感觉、运动和植物神经症状，行走无异常N2B严重的症状性糖尿病多神经病变（同N2A但出现行走异常）N3残疾性（DISABLING）糖尿病多神经病变,密歇根神经病变筛查表Michigan neuropathy screening instrument,密歇根神经病变筛查表Michigan Neuropathy Screening Instrument,使用指南 筛查表病人版由15个问题组成由病人自己填写1-3,
13、5-6, 8-9, 11-12, 14-15题每回答一个“是”将加1分，7和13题每回答一个“否”将加1分，4和10题不计分 为了减少潜在的误差，在病史调查表上将不出现得分信息,密歇根神经病变筛查表Michigan Neuropathy Screening Instrument,使用指南体格检查评分表振动觉： 振动觉应在大拇趾上检查，用128 Hz音叉放在大拇趾远端第一关节突起的上方进行双侧检查，同时病人闭起眼睛，这时再询问患者何时感觉不到音叉在振动了。通常，检查时当患者感受不到振动，而检查者把音叉放在自己示指上仍能感受到音叉振动超过10秒钟，那么就要考虑振动觉减退了，同时必须进行一个试验来证
14、实受检者是否诚实反应确切的感受而非受暗示，即使用未振动的音叉来检验。振动觉将被记录为1）正常检查者感觉音叉振动的时间10秒；2）减退 感觉音叉振动的时间10秒；3）缺失 受检者未察觉振动的存在。,密歇根神经病变筛查表Michigan Neuropathy Screening Instrument,使用指南体格检查评分表肌肉牵张反射： 使用适当的反射锤来检查踝反射，同时应在患者坐位、精神放松且足有依靠的情况下进行该检查。通过叩击跟腱如果反射出现则视为正常，如在强化措施(如：抓住脚趾来回拉动)下出现，则视为强化正常，如在强化措施下仍未出现则视为缺失。,密歇根神经病变筛查表Michigan Neur
15、opathy Screening Instrument,使用指南体格检查评分表单丝检测： 此检查的重点在于患者的足必须被有效的支撑，同时应休息在平坦和温暖的支撑物上。开始检查前应在患者的足背进行4-6次的预加应力。细丝的应用位置在甲褶和第一关节的中点。在细丝上加以垂直短暂且均匀的力，当细丝弯曲时对肢体产生的压力为10g。患者闭上眼睛开始检查，10次检查中患者能感到细丝8次则属于正常，1-7次感到细丝的存在则属于减弱，未感觉到细丝的压力则属于缺失,糖尿病神经病的治疗,1、严格控制血糖2、扩张血管改善微循环3、改善代谢紊乱4、抗氧化剂5、补充神经营养6、修复损伤的神经,*治疗的目标为缓解症状及预防
16、神经病变的进展与恶化,糖尿病神经病的治疗,严格控制血糖早期严格控制血糖是治疗DPN的关键UKPDS & DCCT均证实良好的控制血糖：减少糖尿病神经病变的发生防止糖尿病神经病变的进一步发展,糖尿病神经病的治疗,扩张血管改善微循环己酮可可碱前列地尔扩张血管、降低血黏度、抗血小板聚集降低血栓素A2 和免疫复合物的形成钙离子拮抗剂肾上腺素受体阻滞剂,糖尿病神经病的治疗,改善代谢紊乱醛糖还原酶抑制剂(ARI) 多元醇代谢通路中的关键限速酶,使用ARI可以抑制AR活性,从而降低细胞内山梨醇和果糖浓度,恢复细胞内肌醇的浓度,增加钠钾三磷酸腺苷(Na+2K+2ATP)酶活性,改善神经血供,加快神经传导速度,使DPN的组织结构得以恢复,糖尿病神经病的治疗,抗氧化剂硫辛酸(ALA)清除体内多种自由基还原、再生细胞内主要抗氧化剂,如谷光苷肽( GSH) 、维生素C、维生素E、辅酶Q 等鳌合铁、铜等金属离子,降低自由基的产生,糖尿病神经病的治疗,补充神经营养神经生长因子(NGF)神经节苷脂(GS),糖尿病神经病的治疗,6、修复损伤的神经甲钴胺,l,促进轴浆转运,全方位修复 受损伤的神经组织,促进髓鞘形成物质-磷脂合成,加快突触传递的早期恢复,“,”,恢复被减少的神经传递物质, 弥可保 如何修复受损伤的神经组织？,3,弥可保能通过血脑屏障,神经病变疼痛的药物治疗,谢 谢 ！,
