1、AIDS/HIV抗病毒治疗不良反应及其处理,药物副作用,药物的副作用是指药物按常用剂量应用时所出现的与治疗目的无关的其它作用一种药物往往具有几方面的作用，当我们利用其一方面的作用时，其它方面的作用就成了副作用，所以副作用亦是药物本身固有的药理作用治疗作用和副作用，在不同的场合可以互相转化,个体差异,每一种药物都有副作用，不同病人对同一种药物的反应存在着量或质的差别，即使病人的年龄、性别和生活条件完全相同，对于同一剂量的同一种药物也可有不同反应，这种个体与人体间的差异，即称为个体差异。,NRTIs治疗通过抑制线粒体DNA多聚酶，影响线粒体功能而发生相应的副作用包括核苷类相关的乳酸酸中毒、肝脂肪变
2、性,脂肪代谢异常,血脂异常/心血管疾病,肝损害,胃肠道副作用,肾毒性,骨密度改变,过敏/皮疹,WC,NNRTIs, PIs,NRITs,NNRTIs, NRTIs,TDF, PIs,PI/r, NNRTIs,NRTIs,所有ARVs,ART 相关的不良反应,抗病毒治疗（ART）的不良反应,不良反应发生率,Olivia Keiser, et al. Adverse events to antiretrovirals in the Swiss HIV Cohort Study: effect on mortality and treatment Modification. Antiviral Th
3、erapy 12:11571164,实验室指标包括：血红蛋白、中性粒细胞、血小板、肌酐、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、淀粉酶等临床症状包括：发热、乏力、头痛、肾结石、过敏反应、肌炎、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡等,中国的ART不良反应情况如何？,复旦大学附属华山医院,上海市传染病医院,福州市传染病医院,湖南湘雅大学医学院附院,郑州大学医学院第一附院,第四军医大学唐都医院,深 圳 市 疾 控 中 心,云南省艾滋病关爱中心,浙江大学医学院附院,广州市第八人民医院,北京协和医院北京市佑安医院北京市地坛医院北大一院,“十五”攻关课题：中国艾滋病病人的抗病毒治疗研究在全国从事艾滋病治疗研究的13个中心，从3
4、62例HIV感染者和艾滋病患者中筛选出198个病例，随访1年,常见药物不良反应发生谱,除血脂、血糖异常增高外，药物不良反应主要发生在开始抗病毒治疗的12周内,容易出现ART不良反应的高危因素,女性HIV/AIDS患者：容易出现Stevens-Johnson综合征、皮疹，NVP肝毒性、乳酸酸中毒同时使用其他药物：导致不良反应增多或加重其他疾病：酒精中毒、病毒性肝炎等药物间相互作用：如病毒唑与ddI同时使用遗传因素,Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of ant
5、iretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. January 10, 2011; 1166.,药物副作用带来的问题,不良反应与病死率显著相关,病死率,实验室不良反应数量,0,1,2-3,4,不良反应与病死率的关系,Olivia Keiser, et al. Adverse events to antiretrovirals in the Swiss HIV Cohort Study: effect on mortality and tre
6、atment Modification. Antiviral Therapy 12:11571164,导致ART停药的主要原因,各种原因导致的停药率,345例患者，采用各种ART方案治疗，平均随访8.1个月,OBrien ME, Clark RA, Besch CL, et al. Patterns and correlates of discontinuation of the initial HAART regimen in an urban outpatient cohort. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34(4):407-414.,印度因副反应
7、更改治疗的比率,数据库资料，1996-2004年开始ART的 1443名患者一线治疗方案：d4T/3TC/NVP (63%); AZT/3TC/NVP (19%)d4T/3TC/EFV (9%); AZT/3TC/EFV (4%)20更改一线治疗方案。最常见原因及更换时间的中位值副反应（64）；40天费用（19）；151天治疗失败（14）；406天最常见的副反应：搔痒和/或皮疹（66）肝毒性（27）贫血（23）,13,Kumarasamy et al. JAIDS 2006; 41(1):53-8,抗病毒治疗相关的药物毒性导致换药：乌干达，肯尼亚和赞比亚的经验,14,Amoroso et al
8、. CROI 2007,我国病人造成停药的副反应发生频率,来自国家免费治疗数据库2007年,导致停药的不良反应,肝毒性是导致停药的主要不良反应,ART获益和风险的权衡,毒副反应的应对,哪些患者容易因不良反应而停药？,OBrien ME, Clark RA, Besch CL, et al. Patterns and correlates of discontinuation of the initial HAART regimen in an urban outpatient cohort. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34(4):407-414.,AR
9、T不良反应的管理策略,轻微的不良反应要做好教育和监测工作严重的不良反应要及时转诊和评估治疗,国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 2008版,肝毒性,肝毒性,NNRTIs经常在治疗的前12周内导致超敏反应 NRTIs导致肝脂肪变性 ，通常出现在治疗6个月以上 PIs在治疗过程的任何阶段都可发生肝毒性注意合并HBV和HCV感染的活动,抗病毒治疗过程中肝功能异常原因,在治疗过程中HBV复制活跃，出现耐药，肝脏疾病进展HCV活动药物的肝脏毒性，可以加速肝脏的疾病进展合并其它肝炎病毒感染、代谢失调、乳酸酸中毒等,抗病毒药物的肝毒性,Soriano AIDS 2008,NVP相关风险,*治疗期间有症状的肝损
10、事件发生率,Viramune package insert. January 2005.,不同阶段NVP导致肝损和皮疹的风险,若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患者CD4 400 cells/mm3, 则不适合使用NVP，除非NVP治疗对患者的利大于弊,治疗开始时的CD4值,NVP肝毒性与 CD4水平 和性别的关系,400,300,200,100,500,肝病症状,1.2%,6.3%,男性,0,250,肝病症状,0.9%,11.0%,女性,400,300,200,100,500,Viramune package insert. January 2005,0,26,使用NV
11、P的患者因为毒副作用而中止该治疗方案的比例,EuroSIDA研究中入选的使用NVP治疗的1571例受试者患者分层:按CD4计数分层:“高” (男性 400 cells/mm3; 女性 250 cells/mm3 ) “低”按照初始治疗或者接受过ART治疗分层：初治（未接受过ART)经治（曾接受过ART),Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB0104,27,抗病毒治疗后出现肝功能异常,抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则,肝功能异常应如何处理,普通转氨酶升高无须过多注意，定时监测即可可服用保肝类药物，如护肝片、维生素C、肝泰乐等临床肝炎，则必须
12、在有经验的医生指导下服药，中药一样可导致肝毒性，所以不能自行服药,肝功能异常应如何处理,合并有乙肝或丙肝时，临床肝炎出现可能性极大必须严格遵循医生指导，定时复查肝功能，同时须定期检查腹部B超。,肝功能异常应如何处理,严重的致命的肝毒性，包括爆发性的肝坏死，脂肪变性性肝炎（脂肪肝），肝衰竭等，可在短时间内因肝功能衰竭而致命在疾病早期出现高度无力、高度消化道症状、重度黄疸患者出现此类肝炎症状时，需立即到指定医院住院治疗,胃肠道反应,胃肠道反应,几乎所有抗病毒药物核苷类药物、非核苷类药物物、特别是蛋白酶抑制剂，最为普遍，尤其在治疗早期 腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧心、腹痛、腹胀、便秘
13、影响日常的生活外，还造成脱水、营养不良、随后体重下降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株的危险 通常在治疗4到6周后缓解,胃肠道反应的应对,与餐同服 、对症药物应用、恶心持续两个月以上，应该考虑更换治疗方案 燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效而廉价 钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻恶心、呕吐给予抗呕吐剂和充足的水分胃炎或返酸给予抑酸药或H2-受体拮抗剂少量多餐摄入食物液体避免高脂肪、辣或很甜的食物，以及奶制品清汤、淡茶、未经深加工的米可能有益处,过敏反应,过敏反应,所有非核苷类逆转录酶抑制剂，及核苷类似物，阿巴卡韦都可发生。以非核苷类药物最明显，尤其是NVP。蛋白酶抑制剂相对少见。不推荐同时使用阿巴
14、卡韦和NNRTIs,皮疹分级,患者用NVP治疗一个月,皮疹的处理,EFV导致的轻度皮疹，通常在3-5天之后自动消失。NVP皮疹1.在NVP导入期出现轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期（每日200mg）直到皮疹改善，然后增加到全剂NVP2.在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒治疗并同时用抗组胺药3.如果出现中度皮疹，但不进展也不累及粘膜，不伴有系统症状，可考虑单独换用一个NNRTI的药物（如使用EFV替换NVP）,皮疹的处理,治疗中如果出现中度皮疹伴有发热或黏膜受累或使用NNRTI的任何阶段出现3或4级皮疹，均应停止所有抗病毒治疗药物抗过敏治疗待皮疹问题解决后开始将NNRT
15、I替换为含有PI的新的抗病毒治疗方案。,血液系统改变,血液系统改变,HIV感染本身可导致血细胞减少 抗病毒药物（特别是齐多夫定）引起骨髓抑制，出现在治疗的前三个月 白细胞减少也可发生于应用茚地那韦、阿巴卡韦或替诺福韦患者,齐多夫定（AZT）使用注意事项,AZT仅用于血红蛋白（Hb）高于90g/L的患者对贫血患者（Hb90g/L），或者基线时中性粒细胞低于0.75109/L时，可以选择TDF或d4T代替。,骨髓抑制的处理,在前3个月要密切监测病人血象的变化血红蛋白75g/L，或比基础值减少25%以上；粒细胞细胞计数0.75109/L，或比基础值减少50%以上，要考虑停药。待血象恢复可考虑重复使用
16、，如若再出现血象变化则需永久停药情况严重的病例，要给病人输血、注射促红素、补充叶酸铁剂、注射集落细胞刺激因子。,神 经 系 统,外周神经炎,去羟肌苷（ddI）和司他夫定（d4T)去羟肌苷（ddI）：发生率5-12%，与剂量和疗程相关，主要表现为肢体的疼痛和麻木，通常出现在用药后2-6个月司他夫定（d4T）：发生率1521%，与剂量和疗程相关，与去羟肌苷合用时更应警惕这一副反应,诱发因素,维生素B12缺乏、酗酒、糖尿病、营养不良合用其他神经毒性药物,外周神经炎的处理,停用引起神经炎的药物安乃近、对乙酰氨基酚、阿米替林针灸给予大量的维生素B避免较紧的鞋、长时间站立、行走、冷水浴,中枢神经系统,中枢
17、神经系统紊乱 患者出现头痛、失眠、噩梦或抑郁等药物：施多宁建议在睡前服用，由于该药的半衰期较长，所以即使在第二天早晨醒来有些患者仍有一些症状要避免高空作业、驾车时要小心,脂肪营养不良综合征,脂肪代谢异常,蛋白酶抑制剂和核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂和核苷类逆转录酶抑制剂的用药的时间和种类也很重要 主要为那些年龄大于40岁和艾滋病晚期的病人,脂肪代谢异常主要表现为向心性肥胖，脂肪消耗，包括面部的、四肢的、臀部的脂肪萎缩，静脉显露，呈假性恶液质，乳房增大高脂血症 胰岛素抵抗/ 型糖尿病,甘油三脂升高，脂肪分布异常，水牛背， 腹部脂肪堆积， 四肢及面部脂肪减少,高脂血症,高胆固醇血症、高甘油三酯
18、血症血浆总胆固醇5.2mmol/L为理想水平；5.26.2mmol/L为临界；6.2mmol/L为过高血浆甘油三酯1.7mmol/L为理想水平；1.72.3mmol/L为临界；2.3mmol/L为过高,预计体脂分布异常的HIV患者其冠状动脉型心脏病的风险也相应升高,7.4%,3.3%,P = 0.002,P = 0.27,10年CHD风险预计 (%),0,6,7,8,9,10,4.1%,5.3%,1,2,3,4,5,患者人数,(n=91),(n=90),(n=30),(n=273),Adapted from Hadigan C et al. Clin Infect Dis 2003;36:90
19、9-916.,体脂分布异常的患者和相应的对照组相比，10年CHD 风险显著升高。无体脂分布异常的患者和相应的对照组相比，10年CHD 风险没有升高。,如何处理脂肪代谢异常,改变生活方式（减少胆固醇摄入、锻炼、戒烟）更换药物他汀、贝特类药物；二甲双胍手术,乳酸酸中毒,乳酸酸中毒,一种严重的毒副作用 无症状的、低水平高乳酸血症可以出现在21%的接受核苷类药物治疗的病人中，但它并不是乳酸酸中毒的前兆症状性高乳酸血症少见,严重的乳酸酸中毒、肝脂肪病变仅发生于少数病人。不常见，但乳酸酸中毒有很高的致死率（33-57%）。危险因素包括女性、长期服用核苷类药物及怀孕、获得性核黄素和维生素B1缺乏和d4T的使
20、用,临床表现,乏力和虚弱胃肠道症状（恶心，呕吐，腹泻，腹痛，厌食，突然的无法解释的体重下降，肝肿大）呼吸道症状（呼吸急促和呼吸困难）神经系统症状（运动障碍、神经衰弱）,实验室异常,阴离子间隙升高、高乳酸血症及转氨酶、肌苷磷酸激酶、乳酸脱氢酶、脂肪酶、淀粉酶增高。肝脏组织学检查见微泡脂肪变。这些情况出现在治疗后一个月至二十个月。,治 疗,出现上述症状时，应该停止HAART，因为这些症状有可能加重并恶化，造成乳酸酸中毒和呼吸衰竭终止HAART治疗，乳酸酸中毒的症状可能继续或加重,治 疗,服用核黄素及维生素B1是有益的左旋乙酰肉毒碱 透析？不推荐常规的血乳酸监测,肾 脏 损 害,早期表现,血肌酐升高
21、 占2.2%近端肾小管损害、Fanconi综合征急性肾衰竭肾结石,危险药物,Tenofovir（替诺福韦，TDF）Indinavir（茚地那韦，IDV）Atazanavir（阿扎那韦，ATV）,处 理,有肾损害、低体重患者慎用避免合用肾损害药物监测肾功能、尿常规换药,骨质减少和骨质疏松,骨质减少和骨质疏松常见于HIV感染人群,对11项研究的荟萃分析中 (n=844 HIV感染患者), 67% 骨密度 (BMD) 降低，15% 骨质疏松1,Brown et al. AIDS 2006; 20; 2165-2174.,HIV感染人群骨质疏松的患病率比无HIV人群高3倍1,HIV 感染患者与未感染H
22、IV的对照组的骨质疏松患病率的对比，以及接受过抗逆转录病毒治疗的与未接受过抗逆转录病毒治疗的患者的骨质疏松患病率的对比(T-得分 2.5),骨折发病率增加与HIV感染相关,骨质疏松的HIV感染受试者骨折的发生率高3倍2,骨折在HIV感染的男性患者和女性患者中同样常见1,Triant et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3499-3504.Arnsten et al. AIDS 2007; 21: 617-623.,女性 男性,（整体比较）,（整体比较）,年龄（岁） 年龄（岁）,骨折发生率/100人,一项来自伴侣医疗保健系统的临床医疗数据记录主要源于
23、布里格姆(Brigham)和女子医院以及曼彻斯特综合医院。包括1996-2008年间的8525名HIV阳性和2，208，792HIV阴性患者。,HAART 时期抗逆转录病毒暴露及骨质疏松骨折风险,Bedimo R, et al. 6th IAS 2011;Oral MOAB0101.,VA临床病例登记,多变量模式 1：控制 CKD、年龄、种族、抽烟、糖尿病及体重指数；多变量模式 2：控制模式1变量 + 对其他ARV的伴随暴露,研究A5224S中证实了ABC/3TC较 TDF/FTC对骨健康的影响较小,McComsey G et al. 17th CROI 2010, LB 106.,No. o
24、f subjectsTDF/FTC 128 111 106 97 87 53ABC/3TC 130 122 106 101 80 53,腰椎和髋骨BMD (ITT)的平均百分比改变 (95% CI),No. of subjectsTDF/FTC 126 109 105 96 85 53ABC/3TC 128 119 104 99 79 54,*linear regression,随机访视周数,随机访视周数,在STEAL研究中TDF/FTC造成的骨质流失比ABC/3TC 多,右髋骨t-评分,脊柱t-评分,P=0.002,P0.0001,周,周,P=0.023,P0.0001,受试者数量ABC-3
25、TC 176 165 168TDF-FTC 176 167 172,受试者数量ABC-3TC 175 164 167TDF-FTC 176 167 172,Composite Secondary Bone Endpoint,Martin A., et al., Clin Infect Disease, 2009: 49 (10) 1591-1601,第二骨终点组成,世界卫生组织对骨质减少和骨质疏松的定义,对骨质减少和骨质疏松，WHO的原来定义为：与正常人群相比，骨密度（BMD）的降低程度1,1World Health Organization. Tech Rep Ser. 2003;921:1
26、192.2National Institute of Health. JAMA. 2001;285:785795.,WHO对骨质减少和骨质疏松的定义基于T得分，并在白人妇女中将BMD值进行了标准化：,正常骨质减少骨质疏松,紊乱 T得分,紊乱 T得分,T得分等于BMD测定值与白人妇女骨密度峰值（30岁）平均BMD的标准差Z得分等于BMD测定值与同年龄性别个体的平均BMD的标准差,低于预期BMD,一线药物的毒性和WHO推荐的替换用药,WHO，Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents Recommendati
27、ons for a public health approach 2010,结 论,测定和管理血脂，监测脂肪萎缩/脂肪肥厚不能依赖肌酐值，计算CrCl 并进行尿液分析观察骨密度和治疗评估中枢神经系统损害,药物相互作用,89,90,定义：drug interaction, 某种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。,91,药物-药物药物-食物（葡萄柚汁、奶酪、酒、槟榔）药物-其它物质（毒品）,92,93,太好了!,94,头孢哌酮/舒巴坦钠（舒普深）亚胺培南/西司他丁（泰能）异烟肼+VitB6枸橼酸铋钾+克拉霉素+替硝唑（丽珠胃三联）,95,糟糕！,
28、96,AZT+d4Td4T+异烟肼思密达+雷尼替丁（吸附作用）双歧杆菌活菌制剂+抗生素,97,药物相互作用发生率,因试验设计、方法和定义的不同，可从2.2%到70.3%，而患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1%。,98,研究发现，药物不良反应（ADR ） 是药物相互作用的临床最终表现形式之一，住院患者发生的ADR中7是由于药物相互作用所致。 -Boston Collaborative Drug Surveillance Program（1992）,99,100,药物相互作用方式：,（1）体外相互作用(in vitro) （2）药物动力学方面（pharmacokinetics)（3）药效
29、学方面(pharmacodynamics),101,(一）体外药物相互作用,是指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。,102,静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果,103,例,口服利福平,隐形眼镜染色,104,一种药物使另一种并用的药物发生药物动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。,（二）药物动力学方面药物相互作用,105,药物动力学,定义：研究药物在体内吸收
30、(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excrete)规律,106,1、影响药物的吸收,pH的影响 (奥美拉唑，OME） 缓、控释制剂受pH值的影响较大,OME 造成偏碱性环境,使其缓释及控释系统受到破坏, 使主药溶出加快, 药理作用增强并失去长效缓释作用所以一般不主张合用。,107,铁剂的吸收依赖于胃酸的存在,Fe3+在胃酸的作用下转变为Fe2+才被吸收,OME的抑酸作用影响铁剂的吸收,故不宜合用。,108,离子的作用(美他环素+硫酸亚铁、考来烯胺+地高辛）吸附作用(活性碳、氢氧化铝凝胶、思密达） 胃肠运动的影响（普鲁本辛、阿托品、灭
31、吐灵）,109,影响肠的吸收功能（对氨基水杨酸、环磷酰胺）食物（美他环素+牛奶、速尿+海鲜制品）P-糖蛋白（抑制剂：维拉帕米，诱导剂：利福平）,110,P-gp广泛分布在血脑屏障、胎盘屏障、血睾屏障等毛细血管内皮细胞，这些部位的P-gp 可以减少药物在脑内、胎盘、睾丸等部位的分布，导致这些部位血药浓度降低,111,P-gp 的底物广泛，它所介导的药物外排是口服药物吸收差异和生物利用度变异的一个主要原因,112,P-gp的过度表达也是肿瘤化疗失败的原因之一临床可以利用P-gp 抑制剂来提高靶组织的药物浓度：如脂溶性高的长春新碱容易通过血脑屏障，利用P-gp抑制剂可以减少长春新碱的外排，提高对脑内
32、肿瘤的治疗浓度；,113,P-gp抑制剂也可以提高口服紫杉醇、环孢素、他克莫司和地高辛等药物的生物利用度。P-gp也可以被诱导。利福平和部分抗抑郁药物都能诱导P-gp的表达，引起地高辛的吸收减少。对于孕妇尽可能不使用P-gp抑制剂，保护胎盘P-gp对有毒物质的外排作用，从而减少有毒物质对胎儿的损害。,114,2.影响药物的分布,竞争蛋白结合部位 当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性,115,血浆中结合率高的药物： 双香豆素、安定、保泰松、洋地黄毒苷、华法林、氯丙嗪、甲氨喋呤,116,3、影响生物转化过程,
33、酶诱导 一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平) 酶抑制 肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长（氯霉素 、雷尼替丁 、葡萄柚汁),117,4、影响药物的排泄,肾小管分泌 有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制（丙磺舒+青霉素、阿斯匹林+甲氨喋呤）,118,肾小管重吸收 影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值（碱化尿液抢救 水杨酸、苯巴比妥类药物中毒）,119,（三）药效学方面药物相互作用,药物效应的协同作用 药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协
34、同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和,120,头孢他啶+氨基糖苷 协同抗菌作用异烟肼+利福平 协同抗结核杆菌作用钙拮抗剂+-阻滞剂 降压ACEI与钙拮抗剂 降压氯化氨+桔梗+远志 祛痰沙美特罗+丙酸氟替卡松（舒利迭） 治疗哮喘托吡酯+卡马西平 治疗癫痫,121,药物效应的拮抗作用 药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和,122,双歧杆菌活菌制剂+抗生素复方新诺明+叶酸片头孢克罗+罗红霉素 （存在争议）克林霉素+罗红霉素多潘立酮+山莨菪碱,123,草药与化学药的相互作用,124,植物产品作为药物选择之一变得越来越流行据估计发达国
35、家1/3 的成人采用选择性疗法,其中包括草药草药常与处方药联用,从而增大了药物动力学和药效学相互作用的可能性,125,草药与化学药相互作用的报道不断增多,原因：（1）大多数患者不向医生透露使用草药的事实;（2）草药是在传统医学基础上使用的,未经科学的临床前和临床评价;,126,（3）草药缺乏良好的质量控制而无法充分确定其成分;（4）许多国家都未设立综合监督体系以监控草药不良反应和草药与化学药相互作用;（5）单味药含有多种活性成分,每种成分或多或少都可能对药效和药物相互作用有贡献,从而增加了推测相互作用机制的难度。,127,严重的不良药物相互作用,高血压危象 严重低血压反应 心律失常 出血 呼吸
36、麻痹 低血糖反应 严重骨髓抑制 听力反应,128,易产生高血压危象的药物,单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药；去甲肾上腺素合成前体物；三环类抗抑郁症药；胍乙啶及其同类抗高血压药； 合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积；出现高血压危象。,129,严重低血压反应,氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明显增强。,130,心律失常,强心苷 与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用，易诱发异位节律。奎尼丁 与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。维拉帕米与受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。,131,出血,香豆素类与消胆胺
37、、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。 肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险。肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。,132,呼吸麻痹,氨基糖苷类抗生素 与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。,133,低血糖反应,口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可
38、加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。,134,严重骨髓抑制,甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。,135,下列病人易发生不良药物相互作用,老年病人；服用多种药物的病人；有肝肾疾病的病人；患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；,136,正确对待药物相互作用,（1）收集国内外药物信息，对药物的作用疗效、不良反应等进行分析，做好药品不良反应监督并登记报告。（2）对每一位病人均应详细记录用药，包括中药、非处方药、诊断用药。由于病人常从多位医生处寻求治疗
39、，详细的用药史记录可帮助医生在用药时掌握病人目前正在接受的药物治疗情况。（3）根据药动学参数制定给药方案。有时也可凭医生的工作经验、患者临床症状，使用适合病人的药物，也就是给药个体化。,137,（7）注意药物与食物、烟、酒、饮料之间作用，以及与临床检验试剂，与中草药中的成分间的相互作用。（8）对物理或化学的配伍禁忌，可以通过改变贮存条件、改变调配次序、改变溶剂或添加助溶剂、调整溶剂的pH值来避免。,在肝脏的代谢中，利福霉素和其它药物有明显的药物相互作用，利福霉素是肝脏代谢强的诱导剂，同时明显的降低PIs在治疗水平的浓度，因此不建议PIs和利福霉素同期使用,利福布丁诱导肝脏新陈代谢的作用较利福霉
40、素弱，然而正常剂量的利福布丁与许多PIs同期使用时，这将会导致危险度的增加，例如出现肌痛、眼葡萄膜炎和嗜中性白血球减少症。因此，利福布丁与PIs药物同期使用时，必须减少利福布丁的剂量。,NFV, RTV 和NNRTIs能够明显的降低口服避孕药的雌激素浓度，因此，妇女服用NFV, RTV 和NNRTIs时口服避孕药并非十分安全，应当使用其它的避孕方法。IDV和SQV不会影响雌激素水平，除非给予含有RTV激动药物（即SQV/r）。假如应用这些药物，妇女应当选用其它避孕方法或十分慎重应用选用避孕药。,PIs和EFZ能够增加西沙比利和非镇静类抗组胺药（特非那定、阿司咪唑）在血清中的浓度，导致心脏毒性。
41、PIs和EFZ也可以增加苯二氮卓类在血清中的浓度，并导致延长镇静作用。因此PIs和这类药物不能同时应用。,研究背景,所有这些感染者均面临进行抗病毒治疗，抗病毒治疗是需要长期坚持治疗，如果治疗过程中依从性差，将会影响抗病毒治疗疗效，导致耐药的发生。但是吸毒患者进行抗病毒治疗时依从性差是急需解决的问题。美沙酮替代治疗能够很好的解决这一难题5。因此我国至2007年底，我国内地已在23个省、区、市设立了503社区美沙酮维持治疗门诊，累计治疗95000多吸毒病人。,研究背景,研究背景,目前我国的医务人员采取的应对措施是，根据国外的研究结果患者有不满足感时，依据主诉逐渐增加美沙酮剂量，单次增加剂量为5-1
42、0ml。最终结果HAART治疗的美沙酮治疗剂量相差非常大，低者100ml至500ml不等，这样就造成临床医生很难掌握加药的剂量。由于大多数的医生只是根据个人经验调整药物，必然会出现药物加量时间延长、用量不足或超量中毒的危险。,研究目的,探讨美沙酮维持治疗患者开始HAART治疗后美沙酮用药剂量的变化，寻找其规律，指导临床治疗。,研究对象,选择云南省个旧市美沙酮维持治疗门诊正在进行维持美沙酮替代治疗的艾滋病患者。美沙酮维持治疗：吸毒患者服用美沙酮维持治疗，剂量达到稳定，持续至少一周以上。HAART治疗：符合国家免费治疗用药指征，治疗用药为国家免费抗病毒治疗药物（司他夫定d4T/齐多夫定AZT+拉米
43、夫定3TC+奈韦拉平NVP/依非韦伦EFV）。共有37名患者符合入组条件，其中28名完成全部观察，9名患者因其个人原因中途退出研究，完成部分观察。所有患者的结果均进入统计学分析。,方 法,1符合美沙酮维持治疗条件的艾滋病患者，一旦其符合国家免费艾滋病抗病毒治疗标准，即根据国家免费抗病毒治疗要求，给与免费的HAART治疗。2在HAART治疗开始前2天，开始连续记录患者每日的美沙酮服药量，直至美沙酮用量达到稳定，同时记录所有患者每次随访时的各种用药种类、剂量，各种症状和体征。应用阿片类戒断症状评分表对患者的戒断症状进行评分，记录分值。3建立数据库，录入数据。应用SPSS12软件进行数据处理。,结
44、果,结 果,开始HAART治疗后，患者美沙酮用量逐渐增加，单次增加剂量均按照规定5-10ml/次。平均加量持续时间达262天，治疗前后美沙酮剂量变化差值最低16.5ml，最高达130ml。美沙酮剂量由治疗前平均52.124.5ml，增加至增加至平均98.343ml，平均增加量为46.311.2ml。,结 果,总结本研究治疗前后美沙酮剂量变化可以发现。HAART治疗前后美沙酮用量差值最低为16.5ml，因此本研究显示美沙酮替代治疗患者开始HAART治疗后，美沙酮剂量调整单次至少20ml，同时密切观察患者的戒断症状，决定何时停止加量。应尽量在两周内完成美沙酮剂量调整达到饱和剂量，这样可以最大限度的
45、减少患者的戒断症状，防治患者偷食海洛因，保证治疗的依从性。,抗病毒药物,核苷类（NRTIS） 齐多夫定（AZT、ZDV）主要通过肝脏结合生成无活性的葡萄糖苷酸代谢物而被清除， 1.苯妥英 血药浓度降低，应密切监测血 药浓度 2.丙磺舒 可能造成AZT肾清除减少,3.利巴韦林 可拮抗AZT的抗病毒活性4.利福平 可使AZT的血药浓度降低48%5.司他夫定 AZT会抑制d4T的细胞磷酸化过程。6.其他 阿司匹林、可待因、吗啡、美沙酮、 萘普生 安定（氯羟、去甲羟基）,3TC,3TC与AZT合用时，AZT的血浆浓度并无显著的变化。AZT对3TC的药代动力学没有什麽影响。（见作用和临床药理学）同服SM
46、Zco，其中的TMP可以使3TC的血浆浓度上升40%。但是，除了患者有肾功能不全，并无必要调整3TC的剂量。3TC对SMZco的药代动力学没有影响。3TC/AZT和SMZco在用于肾功能不全的患者时要多加注意。3TC和zal合用时，3TC会抑制zal的细胞内磷酸化过程。因此，建议3TC不与zal合用。与其他药物合用时，也需要注意药物间的相互作用。特别是那些主要经肾脏清除的药物。,DDI,药物相互作用：需要胃酸的药物，如佳息患、 酮康唑、依曲康唑和四环素等与ddI合用时应相隔2小时。能引起胰腺炎的药物，如喷他眯、乙胺丁醇及酒精与ddI 合用应谨慎。 能引起外周神经炎的 药物，如顺铂、ddC、d4T、异烟肼、苯妥英、长春新碱、甲硝唑和格鲁米特与ddI合用应谨慎或避免。,D4T,d4T与AZT有拮抗作用，可能是由于共同竞争细胞内的磷酸化。能引起外周神经炎的药物应避免或谨慎与其合用。与其它能引起神经炎的核苷类逆转录酶抑制剂（ddI,ddC）合用时更应警惕这一付反应。ddI/d4T不能用于孕妇因其可增加乳酸酸中毒的危险,
