1、质子泵抑制剂,药剂科 刘义田,质子泵是胃壁细胞分泌小管膜上的H+-K+-ATP酶 ，此酶能够在M1受体、H2受体和胃泌素受体的激动下被激活，进行H+-K+交换，即将为胃壁细胞外的K+转入胃壁细胞，将细胞内的H+从细胞内释放出来，形成胃酸，所以H+-K+-ATP酶 是胃酸分泌的关键和最终环节。,什么是质子泵？,包括和两个蛋白质亚基。亚基是由1033或1034个氨基酸组成的单链蛋白质，它折叠往返通过小管膜78次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+交换。亚基是由290或291个氨基酸组成的单链肽，有关它在泌酸过程中的作用尚不清楚。,质子泵（H+-K+-ATP酶）结构,质子泵有两种形式：壁细胞的质子
2、泵有静止型和活化型两种形式，组胺、乙酰胆碱、胃泌素可以通过激活相应受体使静止型转化为活化型,质子泵的类型（存在形式）,质子泵抑制剂,为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、 K+ -ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。,质子泵抑制剂药动学特点,在低pH是不稳定。其口服剂型为凝胶包被的肠衣颗粒或肠衣片。PPI吸收迅速，蛋白结合率高，在肝脏被细胞色素P-450系统代谢，血浆半衰期为1-2小时，但作用的持续时间更长。对慢性肾衰和肝硬化的病人每日给药一次不会引起药物在体内蓄积。在细胞内需酸活化有几
3、点很重要：这类药物应在饭前或与饭同服，因为食物可刺激壁细胞分泌胃酸；与其他抗酸药如H2受体阻断药同服可降低质子泵抑制剂的疗效。每天给药一次稳态抑制约70%左右的质子泵大约需2-5日。开始时增加给药次数（如每日2次）可加速达稳态抑制作用的速度。其中药物的活性代谢物与质子泵不可逆形结合，抑制胃酸产生可持续24-48小时或更长，直至新酶合成。可抑制肝脏某些细胞色素P450酶的活性，因而会减少苯二氮卓类、华法林、苯妥英和其他药物的清除，甚至会有毒性发生。,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,c
4、ys822),常用的几种质子泵抑制剂,第二代雷贝拉唑埃索美拉唑,第一代奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑,奥美拉唑,服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。,奥美拉唑结构式,奥美拉唑,口服,注射用,适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。,消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血； 应激状态时并发的急性胃黏膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； 预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等； 全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸人性肺炎； 作为
5、当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。,兰索拉唑,亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。单剂给药后，平均半衰期为1.31.7h。,兰索拉唑结构式,注射用,口服,胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison症候群）、吻合口溃疡。,用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。,兰索拉唑,泮托拉唑与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75%以上在酸性条
6、件下比奥美拉唑稳定血浆半衰期为1.18h。,泮托拉唑结构式,注射用,口服,适用于活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）、反流性食管炎和卓-艾氏综合征。,消化性溃疡出血。 非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡太出血的发生； 全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。,泮托拉唑,第一代PPI抑制剂存在的不足和局限性*药代动力学和药效学的明显个体差异及药物相互作用主要在肝脏通过细胞色素P450的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。能与其他药物出现明显的相互作用。CYF2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢型和慢代谢型。,*抑酸效果
7、受给药时间及食物的影响 *吸收随剂量呈非线性增加*抑酸效果不持久*起效较慢,新一代PPI在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷,雷贝拉唑,一个部分可逆的H+、 K+ -ATP酶抑制剂，可作用于H+、 K+ -ATP酶的4个部位，由于结合靶点增多，作用更快、更持久、制酸强度更强。其解离常数较第一代PPI大，活化的pH范围明显增大，因此在壁细胞中可以更快地聚积，起效以及解除症状的速度均较第一代PPI快。,雷贝拉唑在肝脏的代谢通过非酶途径代谢只有极少部分经CYF2C19代谢，因此受CYP2C19多态性影响较小，无论在EM或PM人群中，胃内pH达到4.0时无明显差别。体外研究证实，PPI还具有杀灭幽
8、门螺杆菌的作用，且以雷贝拉唑为最强。,雷贝拉唑,适应症：胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征（胃泌素瘤）。,埃索美拉唑是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低。S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高半衰期延长为1.3h。,注射用,口服,胃食管反流性疾病(GERD) 一糜烂性反流性食管炎的治疗 一已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗 一胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制 与适当的抗菌疗法联合用药
9、根除幽门螺杆菌，并且 一愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡 一防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发,1作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。 2用于口服疗法不适用的急性胄或十二指肠溃疡出血的低危患者(胃镜下Forrest分级llc-)。,埃索美拉唑,与第一代PPIs相比，第二代代PPIs在治疗GERD及其他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更彻底，能24h持续抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。,第二代质子泵抑制剂,临床抑酸效果更好 抑酸作用起效快 昼、夜均可维持较高的抑酸水平，
10、防止夜间酸突破 疗效确切、个体差异小 与其他药物间的相互影响少 不良反应少,合理预防性使用质子泵抑制剂,预防性注射使用质子泵抑制剂的评价标准,评价标准的依据,美国卫生系统药师协会指南（American Society of Heaith System Pharmacists ，ASHP）中华医学杂志编辑委员会推荐的防治建议,预防性使用指征,具有以下一项危险因素以上者可采取预防：A.呼吸衰竭 机械通气超过48h B.凝血机制障碍 血小板计数1.5C.烧伤面积35% D.器官移植 部分肝切除 重大复杂困难手术 E.多发伤 创伤程度16% F.肝功能衰竭 G.大面积脑梗 脊髓损伤,预防性使用指征,或
11、具备以下2 项以上潜在因素：A.败血症B.ICU住院时间 1周 C.潜血时间 6 d（大便隐血报告）D.应用大量皮质醇 =250 mg/d氢化可的松E.长期伴用激素 F.长期伴随使用非甾体抗炎药 G.1 年内有上消化道出血病史,预防性使用指征,或者 患者长期禁食状态 7 天 (术后短暂禁食不算),用药时机,A 术前预防 对拟作重大手术的病人估计术后有并发SU可能者 可在围手术前一周内应用口服PPI 以提高胃pH值B 对严重创伤 高危人群的预防 应在疾病发生后静脉滴注PPI 使胃内pH迅速上升至4以上,停药时机,患者解除高危因素可以耐受肠道营养即应停用注射用PPI,停药时机,患者解除高危因素可以
12、耐受肠道营养即应停用注射用PPI,不合理现象,1.用药指征不明确我院慢性脑梗死患者使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡欠合理；“头外伤、枕部头皮血肿”患者预防性使用注射用质子泵抑制剂用药指征不明确。 非大面积脑梗死患者，未禁食情况下不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议预防性使用注射用质子泵抑制剂。,不合理现象,2.用药疗程偏长 美国急症科医生多以患者可耐受肠道营养、临床症状好转或转入普通病房为停药指征。抽查病例中部分患者用药疗程偏长，例如：患者术后恢复良好，自由进食，但仍继续使用注射用奥美拉唑至出院。,不合理现象,3. 给药频次欠合理 预防使用注射用质子泵抑制剂无相应指征每天给药2次.PPIs一般每
13、日给药1次。只有大量失血造成PPIs丢失时可补充给药1次。 对于满足预防需要 qd 给药即可，但若是诸如危及生命的严重创伤、重大手术后且具有SU高危因素患者等需要立即将胃内pH值维持在4 甚至在6 以上则可以bid 给药。,不合理现象,5.溶媒选择不当,两种静脉制剂可以互换使用吗?,洛赛克水溶性差、性质不稳定对策：改变溶液pH、加入稳定剂；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液: 水溶性好，稳定性可适应临床应用；推注制剂(水针): 专用溶剂，pH9.0，尽早使用;输注制剂(粉针): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 数小时;不宜相互替代：水针过度稀释pH近中性, 降解;粉
14、针快速推注pH 11, 静脉炎。,PPI的临床用药问题,PPI可否与抗酸药同服?,服用抗酸药一小时以上再服PPI,不影响后者的生物利用度。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,有些GERD有吞咽困难，各种PPI可否制成混悬液饮服?,Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服。而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药。,PPI的给药时间与频数对药效有影响吗？,滥用危害,1.骨质疏松及骨折 质子泵抑制剂的抑酸作用会导致肠道钙吸收障碍、从而打破钙在骨骼内的稳定状态，长期使用可引起整个机体的钙的失衡，由此提高骨质疏松和骨折的发生率。,优化
15、给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效； 服药过早PP激活时已大部消除； 服药过晚PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前 15-30 min,早餐服药优于不进早餐服药,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推,PPI可与H2RA合用吗？答案：不可合用，如
16、果服用可晚上临睡时服以克服夜间的酸突破。,妊娠期可以服用PPI吗？,Losec 可以使用，其他PPI尚无充分资料，但药理研究均证实无致畸性。以说明书为准,质子泵抑制剂的滥用危害,滥用危害,1.骨质疏松及骨折 质子泵抑制剂的抑酸作用会导致肠道钙吸收障碍、从而打破钙在骨骼内的稳定状态，长期使用可引起整个机体的钙的失衡，由此提高骨质疏松和骨折的发生率。,滥用危害,2.铁缺乏 铁盐必须在胃酸作用下解离成可溶性铁离子后才能被吸收。质子泵抑制剂抑制胃酸，患者长期高剂量使用后的有机铁和无机铁在十二直肠的吸收都会减少，可能导致缺铁性贫血。,滥用危害,3.维生素B12 缺乏 食物中的维生素B12 需经胃酸及胃蛋
17、白酶的蛋白水解作用才能与食物蛋白分离，游离出来的维生素B12 与R 蛋白及内因子结合并在到达回肠末端后被吸收。质子泵抑制剂会降低胃内酸度，可导致食物中维生素B12 的吸收减少。尤其要注意在老年患者中或长期大剂量使用时会出现维生素B12 的吸收减少。,滥用危害,4.影响维生素C的吸收 质子泵抑制剂所致高pH 环境会降低维生素C 的稳定性，从而降低胃液中维生素C 的浓度。具有抗氧化作用的维生素C 的减少将导致胃液中亚硝酸盐水平升高。,滥用危害,5.与CDAD 的关系 难辨梭状芽胞杆菌导致的医院获得性感染性腹泻是由于过度使用抗生素引起的，但近年来的研究发现，质子泵抑制剂的使用与难辨梭状芽胞杆菌感染也
18、存在一定的关系。 使用质子泵抑制剂患者的CDAD发生率提高了65%。,滥用危害,6.肺部感染 质子泵抑制剂的抑酸作用会导致胃内pH 升高，使经口摄入的病原体易定植于胃内，造成胃内细菌过度生长。带菌胃液的反流还可继发性地造成咽部细菌定植。当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液被误吸时，所含细菌就可能进入下呼吸道繁殖、引起肺炎。,滥用危害,7.与氯吡格雷的相互作用 质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的机制与它们均经细胞色素P450 酶代谢有关。质子泵抑制剂可竞争性地抑制CYP 2C19 同功酶的活性，从而降低氯吡格雷的血药浓度，使其抑制血小板聚集的能力下降，导致缺血性心血管事件发生率升高。 奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑会使心肌梗死复发的风险显著提高，而不抑制CYP 2C19 同功酶的泮托拉唑却与因再次心肌梗死而入院的风险无关。,滥用危害,8.与萎缩性胃炎、胃息肉、胃癌和类癌的关系长期使用质子泵抑制剂会增加胃体为主型的萎缩性胃炎发病风险。长期使用质子泵抑制剂会使胃底腺息肉的发生风险增加4倍。胃癌的发生可能与质子泵抑制剂引起的胃体腺萎缩、胃泌素浓度增加和胃内维生素C 浓度降低等有关。长期使用质子泵抑制剂会引起血清胃泌素浓度的应性升高、刺激肠嗜铬样细胞增生，这可能诱发类癌。,
