1、安维汀在肺癌治疗中的相关研究,烟台毓璜顶医院 陈剑,安维汀精确抑制VEGF是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物,Hicklin, Ellis. JCO 2005,安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应,VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制,Donald M McDonald（唐纳德麦克唐纳）加利福尼亚大学 美国旧金山,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给,抗血管生成,抗血管生成联合抗细胞增殖
2、1 1 2肿瘤治疗的新理念,存活血管的正常化，血浆渗漏 组织间压药物递送,抑制新生和再生血 管的生长 持续抑制残存和新 生肿瘤细胞,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤,贝伐珠单抗已批准的适应症,mCRC转移性结直肠癌mBC乳腺癌NSCLC肺癌mRCC肾癌OC卵巢癌GBM脑胶质瘤,安维汀在晚期肺癌中的应用,贝伐珠单抗在NSCLC中的疗效,主要研究终点: OS其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等,Sandler et al. NEJM 2006,*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,ECOG 4599: Ava
3、stin用于NSCLC一线化疗的首个 III 期临床研究：联合卡铂紫杉醇,ECOG 4599:首个 III 期临床研究,E4599:OS首次超过了1年,Sandler, et al. NEJM 2006,1.00.80.60.40.20,06121824303642,生存期 (月),总生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件),ECOG 4599:首个 III 期临床研究,在腺癌患者中得到了更大的生存获益,生存期 (月),OS概率
4、,1.00.80.60.40.20,0612182430364248,Avastin + CP (n=300)CP (n=302),10.3,14.2,OS长达 14.2 个月死亡风险下降达 31%,Sandler, et al. JTO 2008,ECOG 4599:首个 III 期临床研究,Reck et al. JCO 2009,顺铂 80mg/m2 D1 + 吉西他滨 1,250mg/m2 D1 D8 + 贝伐珠单抗或安慰剂 i.v. D1 (每3周一次共6周期); 方案未规定交叉至贝伐珠单抗; 分层因子：疾病分期、体力状态评分、地区、性别,主要研究终点：PFS,次要研究终点: OS
5、缓解率 缓解期 治疗失败时间 生活质量 (FACT-L) 安全性,AVAiL: 研究设计,AVAiL: Avastin用于NSCLC一线化疗的第二个 III 期临床研究：联合顺铂+吉西他滨,AVAiL:第二个 III 期临床研究,AVAiL: 总体人群PFS显著延长,347178341230345214631850351200571200,Placebo + CG,Bev 7.5mg/kg + CG,No. at risk,Bev 15mg/kg + CG,1.00.80.60.40.20,Time (months),0612182430,Probability of PFS,Manegold
6、 et al. ESMO 2008,AVAiL:第二个 III 期临床研究,AVAiL: 两组缓解率均显著提高,Reck et al. JCO 2009,AVAiL:第二个 III 期临床研究,*包括但不限于放疗、激光治疗和放置支架等,AVAiL各组都有2/3的病人接受了各种不同的后续抗癌治疗，迄今同类试验中比例最高，可能导致AVAiL的各组OS差异难以区分在一线治疗中，PFS更干净，且OS是AVAiL试验的次要终点,Reck, et al. JCO 2009 Leighl,et al, IASLC, 2008,AVAiL试验中接受了不同种类的后续治疗的病人,AVAiL: 晚期NSCLC研究中
7、最长的OS之一,AVAiL:第二个 III 期临床研究,AVAiL亚洲:基线状态,*绿色数值代表全球总体人群相应的对照值,AVAiL亚洲人群与总体人群疗效的比较,* 各组计入总缓解率统计的患者数分别为324, 323和332,一线化疗贝伐珠单抗 7.5 或15 mg/kg,贝伐珠单抗维持至PD,未经治疗的晚期非鳞NSCLCECOG=0-2N=2,166,IV 期临床研究 SAiL：贝伐珠单抗联合标准一线化疗,SAiL: 国际多中心/单组/ IV 期临床研究 (40 个国家和地区，2006-2010),Crino L, et al. Lancet Oncol, 2010,主要终点：安全性次要终点
8、：疾病进展时间(TTP)、OS、六个月内发生CNS转移患者的安全性单组、大样本量研究，更接近于临床应用的真实环境,中位 OS, 月 (95% CI),总体人群,14.6 (13.815.3),已死亡的患者, %,57.9,截尾患者比例, %,42.1,生存时间 (月),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,14.6,Crino L, et al. Lancet Oncol, 2010,SAiL: 总体人群的OS,SAiL中国: 疗效结果,从2007年7月研究开始，至2009 年 6 月 30 日为临床截止日154 例患者出现疾病进展（77.8%），ITT人群中位 TT
9、P 估计值 8.8 月100 例患者死亡（50.5%） ，ITT人群中位 OS 估计值 18.5 月,PFS生存曲线,OS生存曲线,8.8,18.5,安维汀一线疗效：明确的一致性、重复性,Sandler AB, et al. NEJM, 2006; Reck M, et al. JCO, 2009; Crino L, et al. Lancet Oncol, 2010,中位 PFS (月),1050,6.2,6.5,6.7,AVAiL2(7.5mg/kg),E45991,AVAiL2(15mg/kg),中位 OS (月),151050,12.3,13.4,13.6,14.6,SAiL4,AVA
10、iL3(7.5mg/kg),E45991,AVAiL3(15mg/kg),PFS,OS,7.8,SAiL4,E4599、AVAiL、SAiL等多个大型 III、IV 期临床反复证实了贝伐珠单抗联合标准化疗治疗晚期非鳞型 NSCLC 的提供最长生存获益,6.2月,12.3月,贝伐珠单抗生存获益总结,12.3,18.5,14.2,28.2,ECOG 4599,E4599 腺癌,SAiL 中国,AVAiL亚洲,最长生存获益,15.3,SAiL 全球,贝伐在胸腹水中的疗效,Kobold S et al. The Oncologist 2009;14:1242-1251,血管通透性的提高引起腹水的产生，
11、进而导致间皮细胞的脱落进入腹腔内腹膜，间接促进腹腔肿瘤传播,首次发现血管渗透因子（VPF),Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cellsNapoleone Ferrara,William J.Henzel,VPF=VEGF首次确立了VEGF在血管生成中的地位,VEGF的功能：刺激血管生成,VEGF通过激活VEGFR-2促使浆膜腔积液生成,VEGF在许多肿瘤引起的浆膜腔积液和患者血清中均呈高表达,采用抗VEGF抗体治疗
12、小鼠恶性浆膜腔积液有效,恶性肿瘤细胞分泌的VEGF不仅参与了血性胸腔积液的生产，也参与了积液的积累过程,恶性胸腹水中VEGF水平较炎性胸腹水显著升高,Kobold S et al. The Oncologist 2009;14:1242-1251,日本1例贝伐用于恶性胸水的案例,63岁男性，肺腺癌（cTXN2M1a）IV期，右侧胸膜腔积液治疗方法： 化疗（顺铂+多西他赛）3 cycle 积液增多，PD 化疗（卡铂+紫杉醇+贝伐）2 cycle 胸膜腔积液显著减少,Hama M, et.al. Gan To Kagaku Ryoho.2011 Nov; 38(11): 1877-9,总 结,安维汀精确抑制VEGF，从而抑制肿瘤血管生成，达到阻止肿瘤生长和转移的目的。,早期效应 使现存血管系统退化：切断肿瘤细胞营养供给。 使存活血管正常化：血浆渗漏组织间压药物递送 持续效应 抑制新生和再生血管生长：延缓疾病进展，延长生存,安维汀在肺癌治疗中，非鳞标准，腺癌疗效更佳；安维汀在胸腹水和胸腔积液患者带来更多获益,问题？,谢 谢,
