1、抗菌药物的治疗学 刘世坤,一、临床药物治疗学概论 临床药物治疗学定义: 是通过应用药物手段治疗疾病,达到消除或控制病因与致病因素,减少或解除病人的痛苦,维持机体内环境的稳定性,缓解或治愈疾病,保护或恢复劳力,保持病人生存质量以及预防疾病复发为目的的一门学科。,二、临床治疗学的方法: 手术性治疗;非手术性治疗。非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。很多情况下，药物是治疗疾病的主要手段。,三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断： 主要指物理诊断和实验性诊断为主。有时用特效药作治疗性试验。,四、治疗原则： 1.树立对病人的全面观点; 2.一切从实际出发; 3.始终坚持个体化原则; 4.树立发展观点.,五
2、、药物治疗注意事项 1.了解药物； 2.如何评价疗效； 3.联合用药时可有协同或拮据作用; 4.药物二重性的问题； 5.谨慎使用新药； 6.利用循证医学指导临床用药。,抗菌药物的治疗学,第一节 感染性疾病的治疗原则 一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病. 其特点是:有感染的病原体; 确定感染的部位。,病原在体内繁殖，或者是因为病原产生的毒素引起宿主中毒、都是由感染造成的。很多感染，临床上不会有症状或者症状十分轻微，但是感染性疾病最后的结局不外有下列四种： （一）感染终止，致病微生物被消灭。 （二）慢性感染，致病微生物持续引起慢性炎症。,（三）带原状态，致病微生物对宿主无害
3、，存在宿主体内，可传染给其他宿主。 （四）潜伏状态，致病微生物暂时对宿主无害，等待机会，伺机而动。,感染性疾病的病因有：病毒、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、寄生虫等。,感染性疾病的主要临床表现：体温升高；血象变化；WBC，中性粒细胞心率代谢,二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗； 2病灶的处理； 3对症支持治疗； 4基础疾病的治疗。,第二节 抗细菌药物的基本概貌,一、前 言1 抗生素抗菌药物临床抗菌药物滥用现象严重:抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染以广谱抗菌药对付常见感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种个人老经验就是真理,2 药物不合理的配伍：如理化配伍禁忌的药物合用；药理作用机制相同的药物配
4、伍；药物代谢相互影响的药物的配伍等。,3 几个基本概念:缓释制剂; 控释制剂; 靶向制剂;抗菌药物的后效应;抗菌药物的时间依赖性;抗菌药物的剂量依赖性;升阶梯治疗，降阶梯治疗。,抗菌药药代动力学及实验室的几个概念1）、治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域；应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度，最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒的危险及细菌耐药性的产生为最小。 对某些G-菌，其MIC值要求很高血药浓度，只有在感染灶附近用药才能达到其浓度,药物血药浓度（mg/L）,60,50,40,30,20,10,0,4,8,12,16,20,24,0,MIC,中毒,治疗窗,耐药
5、,B,A,C,口服三种不同剂量抗生素（A-C）后血药浓度-时间曲线,2）、抗生素实验室分析常用定义抗生素的敏感性：或称敏感株，通用指给予治疗量后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感染部位的抗生素浓度应超过MIC2-4倍。最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。,最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的99.9%；即，使原来接种物减少了1000倍的最低抗生素浓度。 有的抗生素，尤其 - 内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在
6、一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。,耐受性：当一种微生物其MBC超过MIC16倍或更多时，这种微生物即称为有“抗生素耐受性”。,二、细菌对抗菌药物的耐药性：细菌耐药性可分为：1）天然或突变产生的耐药性，2）质粒介导的耐药性，最多，此耐药性可转移。耐药性产生的机制,（一）细菌耐药率基本概念 细菌耐药的基本规则 1）细菌耐药与抗生素的使用有一定的相关性; 2）细菌耐药的菌株特殊性与药物特殊性 3）抗生素耐药从轻度发展到重度 4）细菌对一种药物耐药发展到对多种药物耐药 5）耐药性恢复缓慢 6）耐药菌株的扩散性 Crit Care Med.2002:29(4):135,耐
7、药菌的产生可能与: 用药剂量不足、疗程过长有关,因此,防止耐药菌的产生,最重要的是尽可能早期、足量使用敏感的抗生素,在最短的时间内杀灭致病菌,并及时停药。此外,合理的联合用药也是预防耐药菌产生的重要手段。,（二）、临床对抗细菌耐药的方案 合理用药：指在明确指征下选用适宜的药物，并采用适当的剂量、适当的剂型、适当的给药途径和疗程，以达到消除临床症状和治愈疾病的目的，同时采用各种措施防止和减少各种不良反应的发生。,三、抗菌药物的临床药理 抗菌药物的体内过程吸收 许多抗菌药物口服吸收不完全，如青霉素，多数头孢菌素类。某些抗菌药物口服吸收迅速而完全。,分布 主要全身分布。但下列部位特殊。骨:克林、林可
8、、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺:氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁:大环内酯、林可、利福、哌酮、 曲松； 庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔:大多药可入，除包裹积液或脓稠,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSP浓度MIC CSP浓度MIC CSP浓度0.8） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁、四 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙、培氟 阿米卡星 万古,抗菌药在CSF中的浓度,房水和眼内组织 多数药物不易达到有效浓度。代谢 体内代谢或原型排出。,排泄 大部分抗菌药物主要由肾排泄，部 分药物由肝胆系统排泄。 肾排泄 青霉素类和头孢菌素类
9、的多数品 种和氨基糖苷类等药物主要自肾脏排泄。粪排泄 红霉素、四环素、利福平等粪中浓 度可较高。,四、各类抗菌药物的特点 -内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 其他b-内酰胺类,青霉素类特点繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒低对敏感菌感染疗效肯定价廉,青霉素在治疗脑膜炎和流行性脑脊髓膜炎时可作为首选药物与磺胺嘧啶联用;氨苄西林次选药。 氯霉素、红霉素、四环素、磺胺等抑菌剂可干扰青霉素的杀菌活性，不宜联合使用。,苯唑西林主要用于耐青霉素的金葡菌所致的感染。对肺炎球菌、其它链球菌及对青霉素敏感的葡萄球菌感染不宜采用本品，对中枢感染不宜使用。,氨苄西林（安必仙）广普，对G+ 、G-均有作用，但不耐酶对G
10、+菌抗菌作用不及青霉素G，对G-菌的抗菌作用较磷霉素、四环素略强，但不及庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素B,羧苄西林（卡比西林）主要用于治疗全身性绿脓杆菌感染，如绿脓杆菌败血症、肺部感染、尿路感染等，也可以用于绿脓杆菌脑膜炎。,哌拉西林主要用于绿脓杆菌和各种敏感G-菌所致感染，也用于肠球菌和类杆菌所致的败血症、腹腔感染等。与氨基糖苷类联合用于粒细胞减少症免疫缺陷患者的感染。,阿洛西林(阿乐欣)可透过胎盘在胎儿组织中的浓度较高。妊辰3个月内的孕妇不宜使用。,他唑西林(哌拉西林/他唑巴坦)可能发生严重持久的腹泻，须考虑抗生素诱导的假膜性肠炎。,头孢特点具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸
11、过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵,头孢菌素抗菌谱 G+ G-一代 + +二代 + +三代 + +四代 + +,第一代头孢 GG耐酶血浓度 蛋白肾毒性 其他 结合率头孢、噻吩+中中中单低体内代谢头孢、噻啶 +不耐高低明显入CSF头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑啉 +耐高高单低头孢、拉定+耐高低低 无钠、口服 + 注射,头孢唑啉 对G-菌作用在第一代头孢 菌中最强。头孢羟氨苄 一般不用于婴儿和新生儿。,第二代头孢 G+ 一代二代三代 G- 一代二代三代 对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向
12、,头孢孟多甲酸酯 本品含碳酸盐，与含钙镁溶液（啉格氏液、乳酸林格氏液配伍）会有沉淀。与氨基糖苷类、多粘菌素类、呋塞米、 依他尼酸钠联用可增加肾毒性。注意：对青霉素和新生儿早产儿不主张使用。,头孢呋辛酯 注意：味苦，整片吞服，故5岁以 下小儿不便使用。,第三代头孢 肠杆菌科 绿脓耐酶 排泄 其他噻肟 + + 耐 肾 肝内代谢哌酮 + +不耐 肝胆 出血倾向曲松+ + + 耐 肝胆 半衰期长 入CSF多他定 + + 耐 肾 免疫缺陷 者感染,头孢噻肟静脉滴注，12岁儿童，每日26克， 分23次；婴儿及12岁以下儿童，每日 50 100mg/kg，不足1周岁龄者12小时1次，728日 龄每8小时1次
13、。,头孢曲松 婴儿最好不用。头孢哌酮 新生儿及婴儿剂量尚未确定头孢他定 新生儿及2个月以内的婴幼儿 每日2560mg/kg,分2次头孢唑肟 早产儿、新生儿忌用。,头孢地嗪 cefodizime广谱，类似噻肟，对绿脓、不动、肠球、表葡无效体内作用优于体外具免疫反应调节作用吞噬杀菌，趋化，CD4+血药浓度高，组织分布广，T1/2b 2h，蛋白结合率88%每日14g，分12次疗效肯定，但并无足够的资料证明其疗效优于其他三代头孢,第四代头孢 头孢吡肟 cefepime广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌( I 型酶)作用T1/2b 2h，蛋白结合率卡，
14、 阿米庆、妥,林可类 抗G+ + 抗厌氧菌克林优于林可*抗菌作用强*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低,大环内酯类新品种 T1/2b(h) 抗菌作用 剂量、 用法罗红 Roxithromycin13 次于红 0.3, 分1-2次克拉 Clarithromycin4.7对胞内病原 0.5, 分2次 作用强阿齐 Azithromycin12-14 同上 0.25, 顿服罗他 Rokitamycin 2 次于红 0.2 tid,半衰期长，组织内浓度高，不良反应少,万古霉素的特点对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，
15、能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药,磷酶素特点化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF谱广，对常见致病菌具良好作用毒性低肝肾功能不全者安全使用价廉,氟喹诺酮类广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等胞内病原杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药,氟喹诺类品种比较 GG 血浓度 不良 交互 给药 反应 作用氟哌酸 诺氟+ +1.
16、6有口氟啶酸 依诺+ +3.7稍多较多口甲氟哌酸 培氟+ +3.8稍多有口氟嗪酸 氧氟+ 5.6较少少口 注环丙氟哌环丙+2.6有口 注,新氟喹诺酮洛美沙星 Lomefloxacin广谱、口服吸收好T1/2b 7h交互作用少氟罗沙星 Fleroxacin抗菌作用相当于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b 10-13h不良反应较多(0.4)罗氟沙星 Rufloxacin广谱，对绿脓差T1/2b 35h,新氟喹诺酮妥舒沙星 Tosufloxacin对G+菌(包括MRSA)厌氧菌(包括脆弱类杆)对G相当于环丙血药浓度低， T1/2b 3h司帕沙星 Sparfloxacin类似妥舒对胞内菌(军团菌、衣原体等
17、)作用好T1/2b 18-20h光敏反应多目前又生产了莫西沙星、加替沙星,抗菌药物的适应症病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 哌拉西林加氨 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 基糖甙类、喹 诺酮类 大肠杆菌（尿路感染）诺复沙星、头孢氨苄 复方SMZ- TMP、其他氟 喹诺类 肠杆菌属（产气、阴沟） 氨基糖甙类 三代头孢菌 素、氟喹诺 变形杆菌属 氨基糖甙类、哌拉西林 三代头孢菌 素、氟喹诺酮类,抗菌药物的适应症病原微生物 首选药物 可选药物 绿脓杆菌 头孢他啶、妥布霉素 氧氟沙星、环丙 沙星、哌拉西 林、头 孢哌 酮、氨曲南、 亚胺配南 其他假单胞菌属 哌拉西林 其他氨基糖甙
18、类不动杆菌属 氨基糖甙类 哌拉西林、头孢他 啶、氟喹诺酮类粪产碱菌类 哌拉西林 三代头孢菌素,其他致病菌感染脆弱类杆菌甲硝唑氯、克林、头霉素厌氧球菌青G氨青、克林、红、甲硝唑念珠菌、隐球菌5FC+两性B酮康唑、咪康唑、氟康唑深部真菌两性B同上,抗菌药物的不良反应 毒性反应 肾毒性；肝脏；血液系统；胃肠道。 神经精神系统；如“青霉素脑病”，氨基糖苷类对第8对脑神经的损害，氨基糖苷类、多粘菌素类、林可霉素及四环素类偶可发生神经肌肉接头阻滞作用。 变态反应：过敏性休克；皮疹；药物热。二重感染; 细菌的耐药性。,抗菌药物的合理应用树立正确的抗感染思路尽早确定致病原 规范留取标本，培养病原，测定药敏，结
19、合 临床评价。 依据临床特点判断病原参考经验疗法将抗菌药最突出的特点用于临床选用对患者最安全的方案,抗菌药最突出的特点独特的抗菌特点 耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 利奈唑酮、 产ESBL革兰阴性菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头 霉素 耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹诺酮类感染部位药物浓度高安全,次要特点不单独用于临床 单纯G+菌感染不选用： 三代头孢 氨基苷类 氟喹,强调给药方案科学合理剂量途径次数疗程,强调个体化给药特殊生理状态老年人新生儿 儿童孕妇授乳妇特殊病理状态肝功能不全 肾功能不全免疫功能缺陷,老人感染特点易发生细菌感染常
20、见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退、剂量低、分次注意全身状态，心功能、水盐平衡,小儿抗菌治疗剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注,孕妇抗菌药药理血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿,乳妇抗菌治疗授乳影响胎儿： 磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑安全：b-内酰胺类,肝功能减退时适用的抗菌药 b-内酰胺类 多粘菌类 氨基糖苷类 磷霉素 万古霉素类,肾功能减退时应注意：1
21、、四环素类、磺胺药等不宜应用；2、青霉素类（苯唑西林除外）、两性霉素B、林可霉素类等在肾功能中度减退时剂 量宜适当减少；3、头孢菌素类、氨基糖苷类、万古霉素类、多粘菌素类按肾功能减退程度调整给药方案,三、抗菌药物的临床应用一)、抗菌药物临床应用指导原则 1、抗菌药物治疗性应用基本原则(1) 根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。,（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选 用抗菌
22、药物（3）按照药物的抗菌特点及其体内过程特点选择用药（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方案应 选品种：根据病原菌种及药敏结果选用抗菌药物。给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染（如败血症）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢感染等），药物剂量宜大（治疗剂量高限）；而治单纯性下尿路感染时，因多数药物尿药浓度高于血浓度，可用较小剂量（治疗剂量低限）,. 给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗2)抗菌药物的局部应用宜尽量避免： 给药次数：内酰胺类、红霉素、克林等半衰期短，应一日多次。喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日一次。 疗程：一般体温正常、症状消退后72
23、96小时。但败血症、感染性心内膜炎、化脑、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、等需较长的疗程。,仅下列情况时抗菌药物可联合使用：1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4)需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5)具有协同抗菌作用的药物可联合应用,二）、抗菌药物的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无
24、效。2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。,3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。,外科手术时抗菌药的预防应用外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决
25、定是否预防用抗菌药,）清洁手术： ）清洁-污染手术： ）污染手术： 抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。,给药方法：接受清洁手术者，在术前0.51小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500ml)，可在手术中给予第2剂(使用长半衰期抗菌药者除外)。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。,手术时间较短(2小
26、时)的清洁手术，术前用药一剂即可。接受清洁污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定。,第三节抗菌药的PK/PD理论 及其临床应用,一、抗菌药PK/PD理论的产生背景,近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PKPD理论呈现在我们的面前,二、临床药理学中两个重要组成部分
27、,药代动力学(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌药的吸收、分布和清除，决定药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系药效动力学(Pharmacodynamics,PD)：研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系，对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来,三、药代动力学参数,生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax 或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T12)清除率(CL)消除速率常数(Ke
28、)血药浓度时间曲线下面积(AUC),四、抗菌药药效动力学参数,MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间,抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAE延长,
