1、降低LDL-C是降低事件的基石,内 容,2,冠心病与ASCVD的关系ASCVD与LDL-C的关系,ASCVD 作为与死亡密切相关的疾病逐渐被患者认识,我姐姐的死亡证明,我丈夫的死亡证明,我父亲的死亡证明,http:/www.merriam- “动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）”这一主题,http:/www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488.,2014美国国家脂质协会
2、血脂异常管理建议2,2013年IAS建议：冠心病患者是ASCVD的二级预防人群1,ASCVD二级预防包含：CHD卒中外周动脉疾病、颈动脉疾病和其他动脉粥样硬化血管疾病,http:/www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,ASCVD为全身性疾病，虽然不同部位动脉粥样硬化的临床表现不同，但其病因、危险因素、发病机制相同，上游预防措施相同。,2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议,体内LDL水平增加是导致动脉粥样硬化形成以及ASCVD发生的必要条件1,http:/www.athe
3、ro.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议,他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,他汀,内 容,8,*：心血管极高危患者LDL-C目标1.8mmol/
4、L和/或降幅50%,ASCVD（包含CHD）二级预防策略：降低LDL-C目前指南推荐的LDL-C降低目标,“2013 IAS 全球血脂异常诊治建议”指出：预防ASCVD的根本在于降低LDL1,http:/www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议,ASCVD的预防重心应该为降低体内LDL水平并终身维持,OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et
5、al. Lancet. 2004;364:685-696.,0,LDL-C (mg/dL),冠心病事件 (%),y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019,2,4,6,8,10,ASCOT-AT,ASCOT-P,AFCAPS-P,AFCAPS-LO,WOSCOPS-PR,WOSCOPS-P,CARDS-AT,55,75,95,115,135,155,175,195,CARDS-P,AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀,LDL-C (mg/dL),50,70,90,110,130,150,170,190,210,冠心病事件 (%),y=0.1629
6、x 4.6776R2=0.9029P.0001,30,4S-P,LIPID-P,HPS-P,CARE-P,LIPID-PR,4S-S,HPS-S,CARE-PR,PROVE IT-PR,PROVE IT-AT,ALLIANCE-AT,ALLIANCE-UC,TNT 80mg,AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀,5,10,15,20,25,30,0,一级预防,二级预防,他汀循证探索：LDL-C：lower is better！,LDL-C水平和CHD事件密切相关：LDL-C每降低1mmol/L，缺血性心脏病事件风险降低11-36%1,M R Law, N J Wa
7、ld, A R Rudnicka.BMJ. 2003;326:1423,对一项涉及58项随机临床研究，148,321例患者的荟萃分析显示：LDL-C水平每下降1mmol/L，缺血性心脏病事件风险第1年下降11%，第35年可下降达33%。,2014 Lancet：他汀降低ASCVD风险与基线LDL-C水平无关,与对照组相比，他汀每降低1mmol/L的LDL-C，事件风险降低22%,Lancet2014; 384: 60717,Peter Libby et al. Am J Cardiol.2006;98suppl:26P-33P,Indeed, a growing number of studi
8、es suggest that the clinical benefits of statins may exceed their effects on circulating lipid levels and may extend to direct alterations of the composition and biology of the plaque 大量研究证实，他汀的临床获益已超越了单纯降脂本身，它还能直接作用于斑块，改变其成分和生物学特性 Peter Libby,LDL-C水平降至70mg/dL可减小斑块体积1,对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事
9、后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。,Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508,LDL-C降幅 50%可逆转斑块1,REVERSAL研究纳入502例患者随机接受中度降脂治疗（普伐他汀40mg）和强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg），并在基线和治疗18个月后的血管内超声检查，旨在比较强效降脂与中度降脂对于冠状动脉粥样硬化的影响。,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,逆转斑块，可降低CAD患
10、者的心梗和再次血管重建风险1,Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1002,该荟萃分析共纳入11项随机临床CAD研究，其中9项研究纳入的患者为稳定性心绞痛患者，共纳入7564例稳定性心绞痛患者,ACS患者,线性（ACS患者）,稳定性心绞痛患者,线性（稳定性心绞痛患者）,横坐标：斑块体积的平均逆转,纵坐标：MI或再次血运重建风险,他汀稳定/逆转斑块研究众多,大型他汀研究的延长期研究显示：长期他汀治疗显著降低远期死亡风险,1 European Heart Journal (201
11、1) 32, 25252 Strandberg TE, et al. Lancet 2004;364:7717773 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;357:1477-864 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 137987,缺血性心脏病事件*降低（%）,*缺血性心脏病死亡和非致死性心肌梗死,11%,24%,33%,36%,0,-10,-20,-30,-40,第1年 第2年 第3-5年 第6年及以后,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,荟萃研究：他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死的风险越低,纳入
12、58项他汀随机对照研究的荟萃分析，评估LDL-C下降1mmol/L时，不同研究的随访年缺血性心脏病事件发生风险的降低,临床实践中：他汀治疗时间越长，主要终点事件发生风险越小,一级预防（N46,332）,European Heart Journal (2007) 28, 154159,二级预防（N12,762）,旨在调查真实世界他汀治疗的疗效，数据来源于PHARMO数据库，共纳入59,094例于1991年1月至2004年12月期间开始使用他汀治疗的患者，研究主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究,0.72,0.70,1.00,0.77,0.70,1.00,2014 Lancet：他汀被证实能够显
13、著降低ASCVD风险,一项纳入27项随机研究的Cholesterol Treatment Trialists Collaboration meta分析结果显示，他汀能够显著降低ASCVD风险,Lancet2014; 384: 60717,2014 Lancet：不同ASCVD风险人群均能从他汀治疗获益,与对照组相比，他汀每降低1mmol/L的LDL-C，事件风险降低21%,Lancet2014; 384: 60717,对于不同类型的ASCVD患者或高危人群，应选择被证实广泛获益的他汀,*“+”表示研究结果为阳性;“-”表示研究结果为阴性*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防作用
14、尚未被证实19*瑞舒伐他汀目前尚无被指南引用的ASCVD人群二级预防研究,确诊的ASCVD,糖尿病,ASCVD高风险,MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-504GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-8ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9TNT: LaRosa JC, et al.
15、 N Eng J Med. 2005;352(14):1425-35IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-45SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-96ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58A TO Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11):1307-16,4S: L
16、ancet. 1994;344(8934):1383-9HPS: Lancet. 2002;360:7-22PACT: Thompson PL, et al. Am Heart J. 2004;148(1):e2LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57CARE: Sacks FM, et al. N Engl Med. 1996;335(14):1001-9ALLHAT-LLT: ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2998-3007FLORIDA: Liem AH, et al. E
17、ur Heart J. 2002;23(24):1931-7LIPS: Serruys PW, et al. JAMA. 2002;287(24):3215-22可定产品说明书. 2014年1月2日版,阿托伐他汀钙循证证据贯穿“LDL-C斑块事件”链全程,CURVESNASDACPediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*,ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARB
18、ITER*,ADCLTBONESLEADe,糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVE IT*,*ARBITER、GREACE和PROVE IT为非辉瑞赞助研究,LDL-C 斑块 事件,内 容,25,*：心血管极高危患者LDL-C目标1.8mmol/L和/或降幅50%,在我国，ASCVD带来的疾病负担占全国慢病负担的50%以上1,卒中/TIA,700万2,心肌梗死,冠心病（缺血性心脏病）,1000万2,5,250万2,糖尿病,1.14亿3,血脂异常,2亿4,高血压,2.7亿2,2011 World Bank Report
19、: Towards a healthy and harmonious life in China中国心血管报告2013Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59中国心血管报告2011http:/ Aug;235(2):463-9.,多中心、横断面、非干预性研究，在全国22个省市122家医院多个科室入选25,697例接受降脂治疗的患者，依据中国成人血脂异常防治指南2007版界定是否达标,接近40%的患者血脂不达标；危险程度越高，达标率越低,DYSIS-China调查研究调脂药的使用情况（剂量）1,F. Wang et al. Atheroscleros
20、is 237 (2014) 99-105,高危、极高危患者以阿托伐他汀（10、20mg）和辛伐他汀（20、40mg）治疗为主,他汀效价,患者比例（%）,纳入研究的所有患者，98%的患者采用他汀单药治疗，以阿托伐他汀和辛伐他汀治疗为主纳入研究的所有患者，94%的患者属于高危和极高危患者，以阿托伐他汀（10、20mg）和辛伐他汀（20、40mg）治疗为主。,美国回顾性队列研究：阿托伐他汀治疗依从性高的患者CV事件风险较低,Am J Ther. 2012 Jan;19(1):24-32,一级预防,二级预防,HR 95%CI,HR 95%CI,依从（vs. 未依从） 0.82 0.74-0.91 0.
21、74 0.66-0.82,上述研究提示：患者干预治疗的质量应着重在治疗依从性的不断改善,入选2003-2004年初始处方阿托伐他汀的94287例患者，其中79010例为一级预防，15277例为二级预防。应用COX回归模型分析用药依从性和CV事件风险之间的关系。,依从的定义为初始处方阿托伐他汀后一年中有60%或以上的服药天数且在第 10-12个月期间完全服药。心血管事件：入院诊断为心脏病发作、心绞痛、卒中、黑朦、短暂性脑缺血发作、外周或中枢神经系统血管疾病、主动脉瘤、充血性心力衰竭、心脏血运重建、经皮冠状动脉介入治疗,用药依从性与CV事件风险间相关性,Poster presented at th
22、e European Society of Cardiology Congress, September 15, 2007,*重大心血管事件包括心梗、卒中或冠脉重建,英国THIN换药研究：从阿托伐他汀换为辛伐他汀，死亡和主要CV事件增加30%,数据源于英国健康促进网络数据库(The Health Improvement Network, THIN)，共纳入11520例服用阿托伐他汀治疗6个月的患者，定义继续阿托伐他汀治疗的患者为“对照组”（n=9009），换为辛伐他汀治疗的患者为“换药组”（n=2511）数据同时校正了年龄、基线总胆固醇浓度和既往累积他汀治疗量，以及匹配的协变量（性别、心肌梗死
23、史、糖尿病、以及至末次他汀使用的时间）,2014最新NICE指南：阿托伐他汀取代辛伐他汀，被推荐作为心血管疾病预防的一线降脂治疗,辛伐他汀40mg/d,阿托伐他汀20mg/d,Lipid modification: Full Guideline May 2008 (revised March 2010)Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356,REALITY-Asia调查研究显示：起始他汀效力和LDL-C达标显著相关1,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2008;24(7): 19511963,他汀类别,起始
24、他汀效力决定患者后期的LDL-C达标,起始选择强效他汀给ASCVD患者带来的获益,33,内 容,34,*：心血管极高危患者LDL-C目标5ULN和/或碱性磷酸酶2ULN的报告才被纳入）,他汀相关肝损伤的发生率 1.2/10万,结论：考虑到他汀在全球范围内的广泛使用，临床重要的肝脏损伤非常罕见,2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑,Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking
25、statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter2012年FDA建议修改他汀说明书：取消对服用他汀患者定期监测肝酶的规定，推荐在起始使用他汀前和出现临床指征时才进行肝酶检测,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀类药物安全性评价专家共识2014有关肝功能检测的推荐,他汀类药物安全性评价专家
26、共识2014有关肝酶检测的推荐：他汀治疗开始后48周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为612个月复查一次1如AST或ALT超过3倍正常上限（ULN）,应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常1轻度的转氨酶升高小于正常值上限3倍并不看作是治疗的禁忌症2,1.中国医师协会心血管内科医师分会 等 心血管疾病防治指南和共识2014 人民卫生出版社 2014；279-2932. 中国成人血脂异常防治指南 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-409,他汀导致肝酶升高的机制探讨1,2,Jacobson TA. J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl)
27、:S1-4.他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志. 2014;42(11):890-4.,美国脂质协会（NLA）他汀肝脏安全性评估共识1,血清转氨酶水平升高和HMG-CoA还原酶抑制剂他汀治疗有关,2014他汀类药物安全性评价专家共识2,2011 FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肾脏安全性,四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号,Proportional reporting ratio (PRR),未检测到,未检测到,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,信号：药物相关的不
28、良反应事件,肾功能不全患者剂量调整,立普妥产品说明书. 2014年12月29日版.舒降之产品说明书. 2010年7月5日版.可定产品说明书. 2014年1月2日版.,2011 FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肌肉安全性,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关,Proportional reporting ratio (PRR),注：Proportional reporting ratio (PRR) ：比例报告比，一种广泛应用的算法提取规则
29、信号：药物相关的不良反应事件,2010FDA安全公告：高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险,FDA2010年3月19日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，FDA警告公众：服用大剂量辛伐他汀（80mg）显著增加肌肉损伤风险,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,综观指南的ASCVD管理：具体推荐不同，但核心理念一致,共同理念,针对高危ASCVD患者，必要时需强化,降低ASCVD事件，他汀是首选,核心目标：降低ASCVD事件,我国ASCVD管理策略，有待进一步本土化,新指南强调以患者为中心，整体评估风险，将减少ASCVD事件为目的提高到前所未有的高度。变革治疗理念，从聚焦减少ASCVD事件让临床医生关注胆固醇的管理。回首我国，还需结合国人经济状况、流病资料、临床研究等，从临床实践出发，完善更新我国血脂异常管理指南，使之更符合我国国情。,谢 谢 ！,
