1、2016 EASL/EASD/EASO临床实践指南：NAFLD的管理解读,浦江人民医院感染科-金灵肖,1,指南概述及更新要点,2,NAFLD筛查,3,NAFLD诊断,4,NAFLD治疗方法,主要内容,在西方国家，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最为常见的肝脏损害由于诊断的方法、年龄、性别、种族有所不同，NAFLD对成年人的影响范围达到17%-46%不同筛查方法的患病率：,NAFLD患病率,Vernon G, et al .Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274285.Marchesini G, et al. J Hepatol 2015; 62: 1517.
2、,20-86/1000人年,34/1000人年,肝酶/超声,氢核磁共振波谱（1H-MRS）,NAFLD的患病率,筛查方法,NAFLD疾病进程,早期NASH：无或轻度（F0-F1)纤维化纤维化NASH：显著(F2）或进展性(F3）纤维化NASH-肝硬化(F4),EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD是缓慢进行性疾病，20%的肝纤维化会迅速恶化在患有动脉高血压的情况下进展速率加倍，针对纤维化伴高血压的NASH患者，应进行更密切的
3、监测,NAFLD纤维化进展,Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643654, e641e649; quiz e639e640.,肝纤维化进展一阶段用时,时间/年,NAFLD并发症,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,2016年4月6日，EASL、EASD和EASO联合发布首部欧盟国家NAFLD临床实践指南，该指南对NAFLD的筛查、诊断和治疗共提出38条推荐意见
4、,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,EASL/EASD/EASONAFLD临床实践指南,NAFLD临床实践指南更新情况,最新指南提到糖尿病/代谢综合征（MetS）患者应进行脂肪肝筛查指南加入非侵入性诊断方法，减少进行肝脏活检的使用吡格列酮、维生素E或二者联合可用于NASH 患者的治疗部分肝脏移植的评估内容,1,指南概述及更新要点,2,NAFLD筛查,3,NAFLD诊断,4,NAFLD治疗方法,主要内容,MetS,肥胖,糖尿病,Me
5、tS、肥胖、糖尿病患者应加强NAFLD筛查,NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加,BMI、腰围、肝脏脂肪过多都与NAFLD患病率相关,糖尿病是肝纤维化进展的高危因素,NAFLD患者的HOMA-IR显著高于正常人群正常人群HOMA-IR 2.5的可能性是NAFLD患者的6%,胰岛素抵抗（IR）是NAFLD的主要特征之一,Bedogni G, et al. Hepatology 2005; 42: 4452.,正常人群和NAFLD危险因素的单变量分析,HOMA-IR：胰岛素评价指数稳态模型评估法,NAFLD与IR和MetS相关NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加,NAFLD的患
6、病率随MetS的患病率增加而增加,IR相关的MetS特征/代谢危险因素高加索人种男性/女性，腰围94/80 cm动脉血压130/85 mm Hg，或接受高血压治疗空腹血糖100 mg/dl，或接受T2DM治疗血清甘油三酯150 mg/dl（1.7mmol/l）高密度脂蛋白40/50 mg/dl （男性1.0 mmol/l，女性1.3 mmol/l）,Gaggini M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560.Alberti A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 7478.Touzin NT, et al. Ther
7、ap Adv Gastroenterol. 2011 May;4(3):169-76.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,患者比例（%）,NAFLD和MetS的患者比例,一项回顾性队列观察研究纳入了233位受试者，其中65位单纯脂肪变性患者和29位NASH患者与139位非NAFLD受试者进行比较,NAFLD是不明原因肝酶异常的主要病因，持续性肝酶异常患者均应筛查NAFLD对于高风险人群（年龄50岁、T2DM、MetS）应进一步评估有
8、无进展性肝脏疾病（如NASH合并肝纤维化）,MetS患者应加强NAFLD筛查,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,所有单纯性脂肪肝患者除检测肝酶谱外，均应筛查MetS对于肥胖和MetS患者，均应行肝酶检测/超声(US)筛查NAFLD,肥胖是IR 相关NAFLD的主要表型和疾病进展危险因素BMI、腰围、肝脏脂肪过多都与NAFLD发病率相关,BMI、腰围、肝脏脂肪与NAFLD发病率相关,Bedogni G, et al. Hepatol
9、ogy 2005; 42: 4452.,NAFLD和正常人群的BMI、腰围及甘油三酯水平,研究纳入3,345位受试者，将其中511位受试者分为三组：NAFLD（n=135），NAFL（n=100），排除乙肝和丙肝的正常人群（n=276），进行人体学评估,大多数较瘦NAFLD患者较超重NAFLD患者代谢紊乱程度弱患者内脏脂肪积累或者脂肪组织功能失调，即使BMI30 kg/m2（甚至BMI25 kg/m2），仍可发生NAFLDBMI较小的患者仍存在IR和体内脂肪异常分布，可能发生疾病进展，因此同样需要随访,肥胖患者应加强NAFLD筛查,Gaggini M, et al. Nutrients 201
10、3; 5: 15441560.1信丰智，范建高. 欧洲首部NAFLD临床实践指南发布N.中国医学论坛报，2016-04-21 (D-04 ),BMI较小的患者同样需要NAFLD筛查,NAFLD临床实践指南推荐肥胖患者应加强NAFLD筛查,2EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,2,1,糖尿病显著增加肝纤维化进展的可能性糖尿病家族史对纤维化进程的促进较患有糖尿病小,糖尿病是肝纤维化进展的高危因素,Loomba R, et al. Hep
11、atology 2012; 56: 943951.,OR（95%Cl）,糖尿病及糖尿病家族史对肝纤维化进展的影响,NAFLD患者需要通过空腹（或随机）血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）筛查糖尿病糖尿病高危人群应尽量行标准口服75 g葡萄糖耐量试验（OGTT）,糖尿病患者应加强NAFLD筛查,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,T2DM患者不论肝酶是否正常，均应证实有无NAFLD,1,指南概述及更新要点,2,NAFLD筛查,3,NAFL
12、D诊断,4,NAFLD治疗方法,主要内容,肝脏活检是区别NAFL和NASH的唯一方法,单纯脂肪变性脂肪变性伴小叶内或汇管区炎症，无气球样变性脂肪变性伴气球样变性，无炎症,汇管区炎症中性粒细胞浸润细胞凋亡小体Mallory-Denk小体明显的空泡状核巨线粒体窦周纤维化,NASH,NAFL,诊断依据：脂肪变性伴肝细胞气球样变性和小叶内炎症,Kleiner DE, et al. Semin Liver Dis 2012; 32: 313.Kleiner DE, et al. Hepatology 2005; 41: 13131321.Bedossa P, et al. Hepatology 2014
13、; 60: 565575.,非侵入性诊断的目的在于：,指南新增非侵入性诊断方法,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,在初级治疗阶段，确定代谢风险增加的个人的NAFLD患病危险在二级和三级治疗中，确认不良的预后监控疾病进展预测对治疗干预因素的应对,实现非侵入性诊断目标，减少进行肝脏活检的使用,指南对NAFLD诊断的推荐,指南对NAFLD诊断的推荐,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines
14、for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,指南对NAFLD诊断的推荐,1,指南概述及更新要点,2,NAFLD筛查,3,NAFLD诊断,4,NAFLD治疗方法,主要内容,NAFLD治疗方案,饮食和生活方式改变,药物治疗,减重手术,肝移植,不伴有肝损伤或肝纤维化的NAFLD 患者无需接受针对肝病的药物治疗，通常仅需通过饮食指导及体育
15、锻炼改善肝脏脂肪沉积对于超重或肥胖的NAFLD患者，建议减重7%10%以实现肝酶及肝组织学改善,饮食和生活方式改变,能量限制：较正常水平减少500-1000 kcal的能量摄入，目标减重500-1000 g/周大量营养素成分：中低脂肪和中高碳水化合物摄入；低碳水化合物生酮饮食或高蛋白饮食避免果糖摄入：包括饮料和食品限制酒精摄入：严格将酒精摄入量控制在风险阈值以下（男性30g，女性20g）不限制咖啡摄入：无肝病相关限制锻炼/物理运动：推荐每周进行150-200分钟的中等强度的有氧物理运动，分3-5次进行,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines fo
16、r the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseLazo M, et al. Diabetes Care 2010; 33: 21562163.,NASH患者，特别是肝纤维化分期F2的患者应接受药物治疗对于病情较轻但疾病进展高风险人群（如合并糖尿病、代谢综合征、持续性ALT 升高、炎症坏死水平严重），也应考虑给予药物治疗以预防疾病进展,药物治疗,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disea
17、se,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志 2010, 19(6):483-487,EASL/EASD/EASONAFLD临床实践指南指出，可以应用抗氧化类药物（维生素E）、细胞保护剂（熊去氧胆酸）、降血脂药物（他汀类药物）进行治疗我国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南推荐，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等保肝抗炎药物进行辅助治疗,目前并无明确的药物被推荐用于NAFLD的治疗吡格列酮（疗效似乎可靠，但仅限用于合并2型糖尿病的患者）、维生素E（短期治疗的耐受性和安全性
18、较好）或二者联合可用于NASH 患者的治疗,吡格列酮、维生素E或二者联合可用于NASH 患者的治疗,Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010; 362: 16751685.,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,经96周治疗后患者组织学特征的变化,研究纳入247位患有非酒精性脂肪性肝炎不伴随糖尿病的成年受试者，其中80位给予吡格列酮30mg/日，84位给予维生素E800IU/日，83位给予安慰剂，治疗96
19、周，评估组织学特征,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等12种中西药材，疗程通常需要612个月以上,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志 2010, 19(6):483-487,脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议. 中华肝脏病杂志 2013, 21(9):652-655,多烯磷脂酰胆碱（PPC）具有抗氧化和
20、生物膜保护作用PPC可以显著降低亚硝酸盐（NOx）、丙二醛（MDA）含量，使过氧化物歧化酶（SOD）水平升高,多烯磷脂酰胆碱可用于NAFLD辅助治疗,Demirbilek S， et al. Intensive Care Med. 2004 Oct;30(10):1974-8.,SOD,MDA,NOx,PPC抗氧化作用,假手术败血症PPC治疗,研究包括45只雌性SD大鼠，分为三组，每组15只：C组，进行假的手术；S组和P组通过盲肠结扎和刺穿治疗败血病，P组在手术前给予PPC胶囊100mg/日，给药10日,外科减重手术通过改善肥胖和糖尿病，减少患者肝脏脂肪沉积，从而缓解NASH进展前瞻性研究提示
21、，外科减重手术可以改善包括纤维化在内的NASH患者的组织学表现,减重手术,Lassailly G, et al. Gastroenterology 2015; 149: 377388.,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,减重手术1年后患者的肝纤维化情况,研究纳入了109位病态肥胖的受试者，同时经肝组织活检确诊为NASH，接受肥胖外科手术。在术前和术后1年收集受试者的临床、生物和组织学数据,肝移植的失败率在10年和20年时分别为10
22、%和45%心血管相关死亡率较高，总体移植成活率同其他肝移植适应证相似对出现肝功能衰竭和（或）肝细胞癌的NASH患者，可考虑进行肝移植,肝移植,Sebagh M, et al. J Hepatol 2012; 56: 840847.,EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,肝移植后10年,肝移植后15年,肝移植后20年,进行肝移植后20年随访情况,研究收集了147位在肝移植后生存时间大于20年的患者数据，在术后10年、15年、20年时进行肝组织活检,由于NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加，BMI、腰围、肝脏脂肪过多都与NAFLD发病率相关，且糖尿病是肝纤维化进展的高危因素，所以MetS、肥胖、糖尿病患者应加强NAFLD筛查指南新增非侵入性诊断方法，减少进行肝脏活检的必要目前并无明确的药物被推荐用于NAFLD的治疗，吡格列酮、维生素E或二者联合可用于NASH 患者的治疗对出现肝功能衰竭和（或）肝细胞癌的NASH患者，可考虑进行肝移植,总结,34,35,Thanks,
