1、改善心肌缺血，全方位保护心脏麝香保心丸作用机理解析,心血管疾病是健康和生命的主要威胁,中国心血管病报告 20132,心血管疾病是全球目前最主要的死亡原因，预计将持续未来数十年。1,估算我国心血管病（冠心病、脑卒中、心衰、高血压等）现患人数2.9亿，每10位成年人中有2位患心血管病。,现患脑卒中至少700万，心肌梗死250万，心衰450万，肺心病500万，风心病250万，先心病200万。,心血管疾病死亡率呈上升趋势。估计每年约350万人死于心血管病，即每10秒钟心血管病死亡1人。,1. Beaglehole, R., and R. Bonita. 2008. Global public heal
2、th: A scorecard. Lancet 372(9654):1988-1996.2. 中国心血管病报告 2013.,冠心病的分类,冠心病,急性冠脉综合征,慢性心肌缺血综合征,非ST段抬高型ACS,ST段抬高型ACS,慢性稳定性心绞痛,隐匿型冠心病,缺血性心肌病,微血管性心绞痛,不管冠心病的哪一型，其本质都是心肌供血不足,所谓全方位保护心脏，就是能对冠心病不同类型，不同病变阶段的心肌供血不足有改善或预防作用,一、麝香保心丸能对ACS有什么益处？,有效期至2016/03/31,有效期至2016/03/31,ACS：冠脉粥样硬化基础上，斑块松动、裂纹或破裂，斑块内高度致血栓物质暴露于血流，血
3、小板在受损表面黏附、活化、聚集，形成血栓，使冠脉完全或不完全闭塞。,临床研究表明： 因为严重狭窄而引发的心梗只是很少一部分 大部分的心梗发生在管腔狭窄并不严重的的血管，罪魁祸首是斑块破裂。 因此维护斑块稳定对预防这些患者的ACS特别重要。,斑块破裂多发生在冠脉狭窄不明显的患者,Pooled data from 4 studies: Ambrose et al, 1988; Little et al, 1988; Nobuyoshi et al, 1991; and Giroud et al, 1992.(Adapted from Falk E et al, Circulation, 1995.
4、),N Engl J Med 2011;364:226-35.,即使在ACS患者，非罪犯斑块也占再发心脏事件半数,稳定非罪犯病变，对减少远期心血管事件具有重要作用,PROSPECT研究：入选697名ACS-PCI术后患者，随访3.4年，观察术后主要不良心脏事件发生率。使用冠脉造影和IVUS寻找引起事件再发的斑块。,Shishehbor M H, Brennan M L, Aviles R J, et al. Statins promote potent systemic antioxidant effects through specific inflammatory pathwaysJ. C
5、irculation, 2003, 108(4): 426-431.,如何稳定斑块一直是ACS防治热点,？,稳定斑块的可能途径,保护血管内皮阻遏动脉粥样硬化进程,抑制动脉壁炎症,抑制动脉斑块内血管新生,抑制金属蛋白酶的分泌和表达，加固纤维帽,斑块,有效期至2016/03/31,研究发现麝香保心丸组的LOX-1的表达明显低于单纯高脂组水平。进一步表明麝香保心丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。,观察指标：血脂代谢免疫组织： LOX-1PCR：LOX-1基因表达,LOX-1实时定量PCR分析,朱莉 董秋立 刘忠志等，麝香保心丸对实验性动脉粥样硬化兔LOX-1蛋白及基因表达的影响，上海中医药大
6、学学报.2008,22(2).-43-45,P0.05,对血管内皮早期损伤的保护,植物血凝素样氧化低密度脂蛋白实体-1（LOX-1）在黏附分子的产生及AS的形成中起重要作用，其表达上调是血管内皮出现功能异常的最早期标志。,有效期至2016/03/31,麝香保心丸抑制内皮细胞氧化应激，保护血管内皮,升高SOD水平,升高NO水平,与对照组同期比较，*P0.05,80例冠心病患者在常规治疗基础上随机分 麝香保心丸（SX）组和对照组随访期间 SX 组 NO、 NOS、 SOD、 ET 均较对照组改善。SX组中18个月继续服用麝香保心丸，患者 FMD、 NO、 NOS、 SOD 水平明显高于对照组,NO
7、（umol/L）,SOD（U/mL）,*,结论：冠心病患者长期服用麝香保心丸6 个月可明显改善血管内皮功能。,朱慧，罗心平，等。麝香保心丸长期用药对冠心病患者血管内皮功能改善作用的研究。中成药 2010；32（3）：363-366.,与对照组同期比较，*P0.05,*,有效期至2016/03/31,麝香保心丸对血管内皮形态结构的保护,罗心平等，麝香保心丸减少高脂血症对动脉壁损害作用的实验研究：中国中西医结合杂志 1998；18（8）：486-489,电镜观察：麝香保心丸组血管内皮细胞结构完整，细胞脱落减少。,麝香保心丸对炎症介质的抑制作用,中国老年保健医学 杂志2012 年第10 卷第4 期,
8、有效期至2016/03/31,中国老年保健医学 杂志2012 年第10 卷第4 期,结果：两组PCI术后血清 ICAM-1 , hs- CRP均有升高( P 0. 05) ; 两组术后第 3 天与术后第 1 天比较，血清 ICAM- 1，hs- CRP 指标均有所下降，且观察组较对照组炎症指标下降更明显， P0.05。,注:*表示对照组和观察组术后第1天第3天分别与术前比较，P 0. 05; 表示观察组和对照组术后第3 天与术后第1 天比较，P 0. 05,有效期至2016/03/31,麝香保心丸对炎症介质的抑制作用,*,*,*,*,*,*,*,*,抑制粥样硬化斑块内血管新生 CD34和VEG
9、F都是促血管生长的因子,免疫组织化学染色面积(),CD34,VEGF,沈伟, 范维琥, 施海明, 等. 麝香保心丸对动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生影响的实验研究 中国中西医结合杂志, 2010, 30(12): 1284-1287.,P0.05,麝香保心丸抑制MMPs分泌和表达,有效期至2016/03/31,巨噬细胞金属蛋白酶（MMPs）的变化,结果：与正常人比，不稳定性心绞痛患者血清MMPs明显增高。 治疗后，与常规治疗组比，HMP能显著降低血清MMPs水平。,冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药 2004；26（suppl）：2326,方法：40例不稳定性心
10、绞痛患者不同方法治疗20周检测血清MMPs 并以单用常规治疗为自身对照，年龄相仿的健康人为正常对照。,P0.05,斑块内MMP-3阳性面积比较,对照组斑块 麝香保心丸组斑块MMP-3 免疫组化染色 MMP-3 免疫组化染色,麝香保心丸能改变斑块内的基质变化，抑制基质降解，有利于稳定斑块,李天奇等. 麝香保心丸和辛伐他汀对兔股动脉粥样硬化斑块稳定性的影响.中华老年心脑血管病杂志. 2006; 8(5): 296-299,放大250倍,麝香保心丸抑制MMPs分泌和表达,P2级，建议-受体阻滞剂+CCB-DHP,一线药物,二线药物,长效硝酸酯类依伐布雷定烟酸类雷诺嗪*三甲氧卞嗪*,预防心血管事件,调
11、整生活方式控制危险因素,+患者教育,阿司匹林/氯吡格雷他汀类推荐用于所有SCAD,Eur Heart J 2013;34:2949-3003.doi:10.1093/eurheart/eht296,心衰，高血压及糖尿病时考虑ACEI及ARB,+考虑血管造影PCI支架植入或CABG,根据并发症及耐受性，某些患者可作为一线药物,长效硝酸酯类的用药地位下降,硝酸酯类药物是目前唯一能终止发作的西药，但副作用多头痛发生率20-30%，易产生耐药性，长期获益存在争议；与2006年ESC稳定性心绞痛指南相比，长效硝酸酯的用药推荐从“I”下降至“IIa”,The Task Force on the manag
12、ement of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,指南指出：由于长效硝酸酯并不持续有效，且可能会加重内皮功能障碍，所以其作为心绞痛一线治疗的地位需要再评估。,结果：SBP (麝香保心丸)组患者不论CAG 正常或异常服药后冠状动脉血管直径均较本组服药前明显增大( 均P 0.01) ，与对照组同期比较，冠状动脉血管直径亦增大明显(P 0.05，P 0.01) 。,冠脉造影术评价麝香保心丸对冠状动脉的扩张作用,张现朝，侯亚敏，等。冠脉造影术评价
13、麝香保心丸对冠状动脉的扩张作用。中国中西医结合杂志2014年12 月第34 (12)：1432-1435.,最快30秒起效83.4%的病人在5分钟内症状缓解。缓解心绞痛与硝酸酯类无显著性差异。,P0.05,王受益,戴瑞鸿,金椿.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察. 中国中西医结合杂志, 1996,16(12):717-720,麝香保心丸和硝酸酯类缓解心绞痛作用比较,P0.05,与硝酸异山梨酯相比，副作用更小头痛不良反应更少，无直立性低血压麝香保心丸保护内皮功能,资料来源：上海医药1995 年第11期,麝香保心丸快速起效、无禁忌,有运动平板试验证实疗效的中成药改善胸闷、气短临床症状无低血压等禁
14、忌，使用安全,有效期至2016/03/31,（单位：秒）,总运动时间,运动至心绞痛发作时间,运动至ST段压低1mm时间,运动终点至 ST段回复时间,Hayden M, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2002 Jan 15;136(2):161-72.,抗血小板药物阿司匹林的效应总结：利弊,入选研究：1）既往无已知的心血
15、管疾病患者应用阿司匹林至少1年的随机试验；2）评估使用阿司匹林二级预防的出血性卒中和胃肠道出血的系统性综述、近期试验、观察性研究阿司匹林减小非致命性心肌梗死和致命性冠心病的复合终点的风险；增加出血性卒中和主要胃肠道出血事件的风险。在决定使用阿司匹林治疗时，其预防的心血管风险和引起的相关临床危害是必须考虑的问题。,Thromb Haemost. 2010;103:1128-1135.,对无禁忌的冠心病患者应无限期进行抗血小板治疗,血小板聚集的抑制,出血风险,缺血风险,随着ACS抗栓力度增强，缺血事件，而出血并发症,麝香保心丸适合与抗血小板药物联用,麝香保心丸作用于“脉”注重血管整体保护与抗血小板
16、药物合理搭配 “血”、“脉”两条途径治疗冠心病,与抗血小板药物联用显著提高疗效,张瑞霞 ，刘会君。麝香保心丸联合氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛。中西医结合心 脑血管病杂志 2009；7（9）：1114-1115.,入选115例不稳定型心绞痛患者，随机分成四组，治疗2周 ；麝香保心丸加氯吡格雷组的心电图改善的总有效率达77.9%，明显高于其他3组麝香保心丸和氯吡格雷均可改善患者的症状及心肌血供，二者合用效果更显著 安全性良好，4组患者在治疗过程中均未发现明显出血及过敏现象。,甘莉等，麝香保心丸治疗轻度高血压合并低密度脂蛋白胆固醇升高患者的体会，中成药 2005；27（5）：附15-17,两组的SBP
17、和DBP的变化值有显著性差异,89例轻度高血压患者(140mmHg收缩压(SBP)160 mmHg和或90 mmHg舒张压(DBP)100 mmHg)L）随机分为对照组(43例)和治疗组(46例)对照组氨氯地平5mg qd po 治疗组麝香保心丸2# tid po.连续使用8周结论：两组经治疗后血压均有所下降，但治疗组血压下降较对照组明显，差异有显著性,麝香保心丸与钙拮抗剂合用的临床疗效,关注他汀类治疗的不良事件及药物依从性差,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,麝香保心丸降低高血压病人低密度脂蛋白（LDL-C）,结论
18、：改善生活方式，降压调脂治疗加用麝香保心丸，明显降低LDL-C,甘莉等，麝香保心丸治疗轻度高血压合并低密度脂蛋白胆固醇升高患者的体会，中成药 2005；27：附1517,89例高血压合并LDL-C升高病人 治疗组 46例 降压降脂治疗麝香保心丸 ，治疗8周对照组 43例 降压降脂治疗；治疗前后血脂水平测定、血压测定。,麝香保心丸对2型糖尿病合并心绞痛患者胰岛素敏感的改善,184例2型糖尿病合并心绞痛患者，治疗期26周在各自服用糖尿病药物的基础上加用麝香保心丸（HMP）组92例 2# tid复方丹参片（DSP） 组92例 3# qd,林甲宜等，麝香保心丸治疗糖尿病合并冠心病对患者外周胰岛素抵抗、
19、-细胞功能、心肌缺血和生活质量的影响，中成药2004；26（12）：13-16,P0.01,P0.01,PCI术后仍存在很多问题，能否进一步提高疗效？,COURAGE研究：稳定性冠心病PCI+最佳药物治疗后1年仍有34%的患者有心绞痛发作,PCI+最佳药物治疗,仅最佳药物治疗,34%,42%,治疗后1年心绞痛发作比例,治疗后1年心绞痛发作比例,N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛，在降低死亡率方面无优势。,Boden WE, et al. N Engl J M
20、ed. 2007;356:1503-16,麝香保心丸预防PCI术后再灌注损伤,P0.05,P0.05,P0.05,各组治疗后与治疗后比较，P0.05,麝香保心丸可降低PCI术后的AMI患者NT-proBNP水平，预防PCI术后再灌注损伤。,贾敏，麝香保心丸对急性心肌梗死PCI 术后患者NT-proBNP 的影响，中医临床研究，2013，5（18）,疗效判定 显效：无心绞痛症状发作；有效：胸痛症状减轻或发作次数减少；无效：症状无改善或有进展；,P0.05,张红英等.麝香保心丸对冠心病不完全血运重建多支病变患者的临床疗效观察. 首都医药.2011；06（下）：32,麝香保心丸对不完全血运重建多支病
21、变临床价值,麝香保心丸对减少多支病变不完全血运重建患者心绞痛发作有显著疗效。,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,传统定义的SCAD,传统定义 左冠脉主干狭窄50%，或1支/多个主要冠状动脉狭窄70%导致的由运动或应激引起的胸部症状,本指南定义的SCAD,新定义不仅包括动脉粥样硬化性狭窄，还考虑微血管障碍和冠脉痉挛导致的由运动或应激引起的胸部症状,SCAD：阻塞性+非阻塞
22、性冠脉疾病,三、从ESC对稳定性冠心病的新定义认识麝香保心丸在SCAD治疗中的潜力,各种血液动力学药物的联合对心绞痛控制均不够理想,Family Practice 2005; 22: 4350,采用该方案的患者比例,BB+CCB BB+Nitrate CCB+Nitrate BB+CCB+Nitrate Total,BB：受体阻滞剂；CCB：钙离子拮抗剂；Nitrate：硝酸酯类药物,PCI及血流动力学药物局限性原因分析,仅仅针对已有明显狭窄的局部血管技术的局限性未干预实际已发生病变的其余血管,主要针对血流动力学未涉及心肌细胞层面的干预,血流动力学药物,PCI,降低氧耗量 增加供氧硝酸酯类旁路
23、手术阻滞剂溶栓治疗钙离子拮抗剂 PCI药物冠脉扩张(硝,钙) 激光, 旋切, 旋磨 主动脉内气囊反搏,心肌缺血治疗,仅仅改变血流动力学已不够！,诊断理念也要相应改变,冠脉造影及血管内超声被认为是“金标准”，但仅能评价狭窄程度，不能反映远端血流。真实反映远端血流及是否会导致心肌的缺血，要测定冠脉血流储备分数（CFR）。 测定冠脉血流储备对中等度狭窄患者是否介入治疗有指导意义。,长期应用麝香保心丸可改善冠状动脉血流储备（CFR）,宋开友等，麝香保心丸对冠状动脉血流缓慢患者冠状动脉血流储备作用的研究，长春中医药大学学报，2011，27（5）,P0.05,微血管性冠心病的发生机理,小冠状动脉内皮受损，
24、内皮依赖性舒张功能障碍心肌细胞代谢障碍异常的神经刺激，如交感张力增强对刺激疼痛敏感性增高。,微血管性心绞痛,1030%的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉正常在美国每年有1.7million人因胸痛而行冠脉造影，大约有17-50万人冠脉造影正常而不能明确诊断1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念,麝香保心丸可扩张小动脉血管,张高峰等，麝香保心丸对大鼠离体主动脉环的药理作用中国新药与临床杂志1998年第11月17（6）：339-341,P0.05,P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,麝香保心丸扩张动脉血管作用机制,%,范维琥等.麝香保心丸对动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生影
25、响的实验研究.中国中西医结合杂志 2010 年 12 月第 30 卷第 12 期,促进治疗性血管新生 ，改善微循环,两组主动脉血管壁VEGF和VEGFR-2表达,有效期至2016/03/31,*表示用麝香保心丸组与对照组比较P0.05,结果：在梗死边缘区VEGF和VEGFR-2的表达保心丸组强于高脂组 在主动脉血管壁VEGF和VEGFR-2的表达保心丸组低于高脂组,两组梗死边缘区VEGF和VEGFR-2表达,汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用。中国中西医结合杂志 2003,23(2),促进培养的内皮细胞管腔结构形成促进鸡胚绒毛尿囊膜血管生成,促进心肌
26、梗塞大鼠缺血心肌的血管新生,促进治疗性血管新生，改善心肌缺血,心肌血管面密度（血管数量/mm2）,P0.01,有效期至2016/03/31,冠脉介入治疗中的无复流现象,全球每年PCI量约为200万例无复流定义为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉血流发生率为0.65%，在大隐静脉移植的PCI中发生率高达30%具体发生机制尚不清楚，可能与以下因素有关远端血栓栓塞再灌注损伤微循环损伤血小板聚集中性粒细胞栓塞（neutrophilic plugging）,微小血管层面,无复流发生机制 微血管阻塞和痉挛的缓解可改善无复流,Circulation. 2008;117:3152-3156,麝香保心丸改善
27、PCI术后缺血心肌微循环,谭巨涛等，麝香保心丸改善行冠状动脉介入术的急性冠状动脉综合征患者心肌微循环的研究，山西医药杂志,2011,40(6):612-613.,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,AT：造影剂灌注开始时间(s) APT：灌注达峰时间(s),麝香保心丸可改善ACS患者PCI治疗后的心肌微循环，改善心肌缺血,心肌缺血导致能量产生途径发生紊乱,脂肪酸氧化,Stanley WC, et al. Cardiovasc Res. 1997;34:25-33. Pilz S, et al. Clin Chem Lab Med. 2008;46:429-4
28、34.,麝香保心丸代谢组学总结,Aldosterone,Corticosterone,Cortisol,Epinephrine,Creatine,Uridine,Glutamate,Oxalosuccinic acid,LTA4,Deoxyinosine,Glycerate,Thymidine,Deoxycorticosterone,抑制心肌肥大,纠正能量代谢紊乱,减轻炎症反应,调控代谢物,作用效应,下调,上调,IF = 4.015,麝香保心丸主要通过调控能量代谢途径，抑制心肌肥大及氧化损伤来多途径治疗心肌梗死引起的危害，其中以恢复三羧酸循环相关能量代谢通路为主要手段。,分子生物学系统,麝香休
29、心丸改善心肌能量代谢,有效期至2016/03/31,四、麝香保心丸改善长期预后临床价值,50 250,0 6 9 18 21,对照组,时间（月）,事件发生率（%）,P=0.049,两组心绞痛事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线,朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5）,所有患者中，共28例因为心绞痛住院治疗。至随访终止，对照组发生心绞痛事件的患者数明显多于麝香保心丸组的相应人数，且已达到统计学显著差异标准（P0.05）。,长期服用减少危险事件,P=0.01,P=0.02,麝香保心丸组,长期服用减少危险事件,两组总临床事件
30、*累计发生率的Kaplan-Meier曲线,75 50 250,0 6 12 15 18 21,P=0.17,P=0.03,对照组,时间（月）,*总临床事件：心梗、心绞痛住院或急诊、卒中、心衰、心血管原因住院或急诊,事件发生率（%）,朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5）,中位随访时间为2.25年共56例发生各类临床事件（麝香保心丸组23例，对照组33例）。随访12及18个月时，对照组总临床事件累计发生率明显高于麝香保心丸组（ P0.05 ）,麝香保心丸组,梁国才，麝香保心丸长期治疗冠心病的临床疗效观察，中成药2004,26(
31、Sup),6-8,心肌梗塞后长期应用麝香保心丸（平均6.69年）显著提高生存率,治疗组n=28，平均随访6.69年，对照组28例，平均随访5.61年,心肌梗死恢复期治疗,（P0.05）,长期服用安全有效，依从性良好,200例冠心病稳定性心绞痛患者，随机、非盲对照临床试验;麝香保心丸组（常规冠心病药物治疗的基础上加用麝香保心丸2丸/次，3次/日，至少6月）和对照组（常规冠心病药物治疗）;中位随访时间为2.25年（范围0.62.75年）,长期服用麝香保心丸（至少6月）可明显减少心绞痛及部分其他临床事件的发生。无肝肾功能损伤，无出血事件,朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5）,总 结,对于ACS，稳定斑块是最重要的预防措施。麝香保心丸通过保护内皮因子，抗炎，抑制斑块内血管新生，降低MMPs的表达、抑制基质降解而稳定斑块和缩小斑块面积，减少斑块破裂，起到预防ACS的作用。对稳定性冠心病，在按指南用西药治疗的基础上，加载麝香保心丸可以明显提高疗效。对非阻塞性冠脉疾病，麝香保心丸有独特的疗效，可通过内皮依赖性扩血管功能、血管新生、促进心肌代谢等途径，改善小血管和微循环，增加心肌能量，提高这一类型冠心病的疗效。麝香保心丸对不同阶段、不同类型的冠心病患者能发挥不同程度的疗效，最终都对患者起到改善心肌缺血的作用。,
