1、抗菌药物在外科领域的应用解放军总医院第一附属医院（304医院）黎 沾 良,我国过去没有一个正确应用抗菌药物防治外科感染的规范中华医学会外科学分会危重病与感染学组、全军普通外科专业委员会危重病学组、中华外科杂志编辑部和中国实用外科杂志编辑部共同发起，于2002.4成立应用抗菌药物防治外科感染的指导意见编写委员会，着手制定、从2003年6月起在两杂志连载公布,名誉主任委员 盛志勇顾 问 王爱霞 何三光 张延龄 黄莚庭 陈民均主任委员 黎沾良委 员 黎沾良 林洪远 刘大为 安友仲 汤耀卿 谭毓铨 李 宁 任建安 田伏洲 董家鸿 窦科峰 郑树森 方 强 邹声泉 王春友 陈规划 梁力建 管向东 杨广顺
2、秦新裕 何礼贤 刘永锋 张一楚 孙永华 葛绳德 赵继宗 邱贵兴 那彦群 张宝仁,外科感染常见病原菌 金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌最常见，三者合计占了50%以上其他是肠杆菌属、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、不动杆菌、克雷伯菌属总体上G-杆菌占60%65%，G+球菌占30%35%，其余是真菌,不同种类外科感染的常见病原菌 感染种类 常见病原菌头颈、四肢感染 葡萄球菌为主烧伤创面感染 葡萄球菌，绿脓胸、腹、盆腔感染 G肠道杆菌,非发酵菌（绿脓、 不动）氧菌，肠球菌肺部感染G杆菌占75%，G+球菌占25%尿路感染大肠，葡萄球菌，肠球菌静脉导管感染葡菌，大肠，绿脓，真菌,细菌耐药现状(综合分析) M
3、SSA、MSCNS 耐药率,MRSA 和 MRCNS 耐药率,对绝大多数抗生素耐药亚胺培南：10%56%万古霉素：0,肠 球 菌 耐 药 率,大肠杆菌、克雷伯菌属耐药率, 肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌、不动杆菌还要高得多,*产超广谱酶（ESBL）的克雷伯菌、大肠杆菌对多数头孢类耐药* -内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦）和头霉素类对其有一定活性* 对碳青霉烯类敏感,易产生Amp C酶的肠杆菌属、沙雷菌、枸橼酸杆菌耐药更严重持续高产Amp C酶的菌株对全部青霉素类和头孢二、三代耐药,只有碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南）和四代头孢（吡肟）保持较好的抗菌活性,绿 脓 杆 菌 耐 药 率,细
4、菌耐药性在不同地区、不同医院可有较大的差异。医生在选择药物时，应主要参考本地区、本医院的监测结果,抗生素经验治疗选药依据：感染的部位和种类估计是哪一类细菌引起该类细菌可能对哪些抗菌药物敏感患者其他情况原先用药情况和效果,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,危 重 感 染 经 验 治 疗,“重拳出击，一步到位”（有足够大的抗菌力度）应贯彻“全面覆盖”的方针
5、 覆盖范围是G肠道杆菌、绿脓杆菌和G球菌（不含肠球菌）所用药物对细菌的覆盖率（总有效率）越高，成功的机会就越大初始治疗不得力是治疗失败重要原因之一,对细菌覆盖率高且杀菌力强的抗生素依次有：碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南4代头孢：头孢吡肟3代头孢：头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶青霉素类：哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦氟喹诺酮类：莫西沙星、加替沙星、环丙沙星、左 氧氟沙星细菌耐药率超过30%的药物，不宜用于经验治疗,可用于危重感染的经验治疗方案举例，其共同特点是能同时覆盖葡萄球菌、肠道杆菌和铜绿假单胞菌抗菌力度大，较少耐药-内酰胺类分34次静滴，氨基糖苷类全日剂量1次静滴,方案1哌拉西林(812g/d，
6、广谱，主要针对G-杆菌)+氯唑西林(35g/d，针对G+球菌)+阿米卡星(0.60.8g/d，广谱，有协同作用),方案2第三、四代头孢如头孢他啶(46g/d)或头孢吡肟(46g/d)+阿米卡星(0.60.8g/d)方案3氨曲南(36g/d，针对G-杆菌)+万古(2g/d，针对G+球菌)+氨基糖苷类方案4亚胺培南(2g/d)或美罗培南，必要时加氨基糖苷类,也可用氟喹诺酮类代替氨基糖苷类，如,抗菌药物目标治疗获得细菌培养及药敏试验结果后进行要始终坚持以临床为主的原则，不能简单地“对号入座”,产超广谱酶（ESBL）的克雷伯菌、大肠杆菌避免再使用3代头孢可用：加-酶抑制剂的混合制剂（哌拉西林/他唑巴坦
7、、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦） 头霉素类（头孢西丁，头孢美唑） 氟喹诺酮类 碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南）,产Amp C酶的肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌： 放弃青霉素类和2、3代头孢类 也不用-酶抑制剂或头霉素类 可用4代头孢（吡肟）+ 阿米卡星 碳青霉烯类效果最好,不动杆菌：可用替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类嗜麦芽窄食单胞菌：用莫西沙星、替卡/克拉维酸、复方新诺明,不同细菌的抗生素选择（1）,不同细菌的抗生素选择（2）,不同细菌的抗生素选择（3）,不同细菌的抗生素选择（4）,不同细菌的抗生素选择（5）,疗效的评价与方案调整,方案实施72h后评定其疗效，不宜过早或
8、频繁变更疗效不好，应从选药、剂量、配伍、方法、组织浓度等方面考虑，进行调整,治疗无效的原因和对策,存在需要引流的感染灶药物未能覆盖病原菌 在培养和药敏试验上再下功夫；必要时扩大 抗菌谱力度不够 使用单一-内酰胺类者，加用氨基糖苷类或喹诺酮类 原已使用两类抗菌药者，可增加-内酰胺类用药次数，或增加氨基糖苷类用量,原有药物不能有效进入感染组织 根据感染组织特点另选抗生素病原菌特别耐药 根据耐药特点另定方案存在特殊病原微生物（如真菌） 根据病原微生物调整用药方案,有下述线索之一可进行抗真菌治疗,口咽部或痰中、尿中找到真菌口腔粘膜可见乳白色小泡状薄膜明显免疫机能低下，如长时间使用皮质激素或免疫抑制剂长
9、时间使用多种抗生素有进展性肺、肾功能不全原因不明的意识障碍长时间置管静脉营养,抗真菌经验治疗,首选氟康唑，首次400mg，以后200400mg/d，分2次静脉缓慢滴入，疗程视病情而定。若怀疑曲菌，宜用伊曲康唑或伏立康唑二线药物：两性霉素B，从0.10.25mg/(kg.d)开始，渐增至1mg/(kg.d)。加入5%葡萄糖液至浓度为10mg/100ml，46h缓慢静滴，总量500mg左右原有抗生素可暂保留，逐渐减少用量或品种，病情好转再停用,应用抗菌药物预防手术部位感染,外科医生的困惑围手术期应用抗生素是预防哪些感染？什么情况下需要预防用抗生素？怎样选择预防用抗生素？什么时候开始用药？抗生素要用
10、多长时间？,手术部位感染（surgical site infection, SSI)是指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染SSI约占全部医院感染的15% 约占外科病人医院感染的35%40%,SSI延长住院时间、增加住院费用的情况,*前瞻性研究,只算与SSI有关的直接成本,SSI诊断标准,切口浅部感染 术后30天内发生、仅累及皮肤及皮下组织的感染，并至少具备下述情况之一者： 1切口浅层有脓性分泌物 2切口浅层分泌物培养出细菌 3具有下列症状体征之一：疼痛或压痛，肿胀，红热， 因而医师将切口开放者（如培养阴性则不算感染） 4由外科医师诊断为切口浅部SSI 缝线脓点及戳孔周围感染不列为手术部位感染
11、,切口深部感染术后30天内（如有人工植入物则术后1年内）发生、累及切口深部筋膜及肌层的感染，并至少具备下述情况之一者： 1.从切口深部流出脓液 2.切口深部自行裂开或由医师主动打开，且具备下列症状体征之一：体温 38；局部疼痛或压痛3.临床或经手术或病理组织学或影像学诊断发现切口深部有脓肿 4.外科医师诊断为切口深部感染感染同时累及切口浅部及深部者，应列为深部感染,器官腔隙感染术后30天内（如有人工植入物则术后1年内）、发生在手术曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通过手术打开或其他手术处理，并至少具备以下情况之一者： 1.放置于器官腔隙的引流管有脓性引流物 2.器官腔隙的液体或组织培养有致病菌 3
12、.经手术或病理组织学或影像学诊断器官腔隙有脓肿 4.外科医师诊断为器官腔隙感染人工植入物指人工心脏瓣膜、人工血管、人工关节等,不同种类手术部位的器官/腔隙感染头颅：脑脓肿，脑膜炎，脑室炎，脊髓脓肿胸部：乳腺脓肿，乳腺炎，纵隔炎，肺脓肿，脓胸， 心内膜炎，心肌炎，心包炎腹部：腹腔内感染（腹膜炎，腹腔脓肿）生殖道：子宫内膜炎骨关节：骨髓炎，关节或滑囊感染，椎间隙感染血管：静脉或动脉感染,SSI发生率19861996年，美国593344例手术，发生SSI 15523次，占2.62%19972001年, 英国152所医院报告了74734例手术的3151例SSI，占4.22%；按手术类别和SSI类别进行
13、了分析,不同种类手术的SSI发生率,不同种类手术的SSI类别,在一些重大手术，器官/腔隙感染可占到1/3 SSI病人死亡，77%与感染有关其中90%是器官/腔隙严重感染Infect Control and Hosp Epidemiol, 1999,20(4):247-280,需要进行抗生素预防的指征*易感因素多*手术创伤大，时间长*术中污染重,容易导致手术部位感染的危险因素（1）,病人因素高龄、营养不良、糖尿病、肥胖、吸烟、其他部位有感染灶、已有细菌定植、免疫低下、低氧血症,术前处理术前住院时间过长、用剃刀剃毛、剃毛过早、手术野卫生状况差（术前未很好沐浴）、对有指征者未用抗生素预防,容易导致手
14、术部位感染的危险因素（2）,手术情况手术时间长、术中发生明显污染、置入人工材料、组织创伤大、止血不彻底、局部积血积液、存在死腔和/或失活组织、留置引流、术中低血压、大量输血、刷手不彻底、消毒液使用不良、器械敷料灭菌不彻底,容易导致手术部位感染的危险因素（3）,SSI危险指数（美国国家医院感染监测系统制定）,病人术前已有3 种危险因素污染或污秽的手术切口手术持续时间超过该类手术的特定时间（T）（或一般手术2 h),“手术特定时间”因手术种类而异一种手术的“特定时间”，是指在大量同种手术中处于第75百分位的手术持续时间。即75%的手术持续时间短于T，而25%的手术时间长于T T越长，SSI机会越大
15、,大肠手术,SSI发生率,危险指数,长骨骨折开放性复位术,危险指数,SSI发生率,1,2,0,1,3,手术切口分类 类别 标 准类（清洁）切口 手术未进入炎症区，未进入呼吸、消 化及泌尿生 殖道，以及闭合性创伤 手术符合上述条件者 类（清洁-污染） 手术进入呼吸、消化或泌尿生殖道但 切口 无明显污染，例如无感染且顺利完成 的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术,类（污染）切口 新鲜开放性创伤手术；手术进入急 性炎症但未化脓区域；胃肠道内容 有明显溢出污染；术中无菌技术有 明显缺陷 (如开胸心脏按压）者类（污秽-感染） 有失活组织的陈旧创伤手术； 切口 已有临床感染或脏器穿孔的手术,不同类别切口的感染
16、率有显著不同，据Cruse统计 清洁切口1% 清洁-污染切口7% 污染切口20% 污秽-感染切口40%切口分类是决定是否需要进行抗生素预防的重要依据,预防性应用抗生素的适应证 类清洁-污染切口及部分类污染切口手术（如进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道）使用人工材料或人工装置的手术清洁手术，时间长、创伤大、一旦感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、门脉高压症手术）病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类切口及严重污染的类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防,全球权威性循征医学GUIDELINESIGN（Scottish Intercollegiate Guideline Netwo
17、rk）,全球权威性循征医学GUIDELINESIGN（Scottish Intercollegiate Guideline Network）,预防用抗生素的选择选择相对广谱、有效（杀菌剂）、能覆盖大多数SSI病原菌、安全、价廉的药物头孢菌素列为首选心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术多用二代头孢，少数用三代头孢氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意一般不用喹诺酮类药物（可用于泌尿系统手术）,各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择,经口咽部粘膜切 金黄色葡萄球菌，链球菌 头孢唑啉（或头孢拉定） 口的大手术 口咽部厌氧菌（如消化链球菌） 甲硝唑腹外疝外科
18、 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定 凝固酶阴性葡萄球菌 应用植入物或假 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定；体的手术 凝固酶阴性葡萄球菌 头孢呋辛矫形外科手术 金黄色葡萄球菌 头孢拉定或头孢唑啉；(包括用螺钉、 凝固酶阴性葡萄球菌 头孢呋辛钢板、金属关 革兰阴性杆菌节置换) 胸外科手术 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定；头孢 （食管、肺） 凝固酶阴性葡萄球菌 呋辛；头孢曲松 肺炎链球菌，革兰阴性杆菌,胃十二指肠手术 革兰阴性杆菌，链球菌 头孢呋辛；头孢美唑 口咽部厌氧菌(如消化链球菌)胆道手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢曲松或头孢哌酮； (如脆弱类杆菌） 头孢呋辛阑尾手术 革兰阴性杆菌，厌
19、氧菌 头孢呋辛或头孢噻肟； (如脆弱类杆菌） 甲硝唑结、直肠手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢曲松或头孢呋辛或 (如脆弱类杆菌） 头孢噻肟；甲硝唑泌尿外科手术 革兰阴性杆菌 头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术 革兰阴性杆菌，肠球菌 头孢呋辛或头孢曲松或 B族链球菌，厌氧菌 头孢噻肟；+甲硝唑,SSI发生过程,细菌（内源性，外源性）污染：早期容易清除定植：细菌粘附于组织细胞表面但未大量繁殖，不易迅速清除 机制是：G-菌菌毛；G+菌胞壁上的磷壁酸；细菌表面的糖蛋白和多糖复合物；组织细胞表面的多糖丝状体感染：细菌大量繁殖引起炎症,预防用药时机,用药时机极为关键，其重要性超过药物选择赶在污染发生之前，“严阵以
20、待”过早给药无益，属无的放矢应在手术开始前2030 min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（ MIC 90）在手术室给药而不是在病房应召给药结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给，不宜连用3天,应用方法应静脉给药，2030 min滴完肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用常用-内酰胺类抗生素半衰期为12 h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次,手术时间长短与用药对SSI的影响,Scher 观察801例清洁-污染手术，发现若手术时间长于3hr，追加1个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率（Am Surg,199
21、7,63:59）,择期手术后一般无须继续使用抗生素手术后连续用药数次或数天不能进一步提高预防效果Kager 比较了结、直肠手术预防应用1次和3次拉氧头孢结果，证实并无差异；用 3 次者，肠道假单胞菌和真菌有增殖过多的趋势,北京、南京、武汉、沈阳等13所医院用抗生素（奈替米星）预防腹部手术后感染（前瞻、对照）用药1天者，感染率为0.84%（3/358）用药3天者，感染率为2.68%（10/373）,杨志英 等，2000年,若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次严重污染或已有感染或脏器穿孔者（类切口），手术后应继续以治疗为目的使用抗生素，不作用预防用药,用药(或手术)前已发生污
22、染者，术后24h用药数次可能有益，但也无需连续用药数日,Fabian对280例腹腔实质脏器穿透伤（从受伤到用药 0.05,细菌污染,定植,感染,一次性用药,用药24 h,用药4872 h,数小时,从数小时到十数小时,用药时机不同，用药期限也应有不同,短时间预防性应用抗生素的优点,减少毒副作用不易产生耐药菌株不易引起微生态紊乱减轻病人负担可以选用单价较高但效果较好的抗生素减少护理工作量,预防用药易犯的错误,时机不当（手术结束后再用药） 时间太长（择期术后用药多日）选药不当（缺乏针对性 ）,抗菌药物的局部预防应用,局部抗生素冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡尤其不应将日常全身性应用的抗生素用于
23、伤口局部（诱导高耐药）抗生素缓释系统（PMMA-庆大霉素骨水泥或胶原海棉）局部应用可能有一定益处,手术区剃毛造成表皮损伤、细菌定植，明显增加切口感染发生率毛发稀疏部位无须去毛用电推去毛比用剃刀剃毛好毛发稠密部位必须剃毛者，应在手术开始前在手术室即时剃毛,外科肝胆胰系统急性感染的抗生素防治,正常胆汁和胰液无菌下列情况可能培养出细菌 胆结石（尤其胆管结石） 胆管或胰管梗阻或狭窄 急性胆囊炎、胆管炎，或曾有此类病史 胆道手术史，尤其胆肠吻合、Oddi括约 肌切开或成形，胆道支架 ERCP后，可导致菌血症 老年人,胆汁有菌者行肝胆手术，容易发生感染 Wells(1989年）报告644例病人： 有菌者（
24、19%）术后感染率为22% 无菌者（81%）术后感染率为2% （p70岁）有伴发病如肥胖、糖尿病、免疫低下肝脏手术,择期性LC是否需用抗生素预防尚存争议国外许多学者主张不用（感染率低，仅0.5%,主要是戳孔感染）上述德国研究强烈主张用（术中污染不可避免，两组差别明显）国内大都用抗生素建议：预计LC操作有困难、可能中转手术者，以及病人有感染高危因素者，应进行预防单纯胆囊切除（如隆起性病变），不必预防用药,预防用药选择覆盖范围主要是G-肠道杆菌常规手术不考虑绿脓杆菌和厌氧菌首选二、三代头孢菌素（头孢呋辛、曲松、噻肟等） 或广谱青霉素（如哌拉西林）一代头孢和氨基糖苷类不作为首选,用药时机在手术开始前
25、30min开始静滴，保证在整个手术过程中维持抗生素的有效浓度（至少MIC 90）绝大部分-内酰胺类抗生素半衰期不超过1.52.0h，当手术时间超过34h时，应追加一个剂量预防失败的重要原因之一，是手术后半程得不到抗生素保护 Schweize发现，医生忘记追加用药的情况达到49%,用药疗程择期性手术，手术后无须继续给药急性胆囊炎，早期手术能彻底清除感染源，若操作顺利，术后不必再用药 LC术后一般无须用药术中发现感染（胆囊积脓、穿孔、坏疽，周围渗出）或污染严重（分破胆囊）者，术后可继续用药2448 h,重症胰腺炎预防继发感染,用药原则有强化CT证实的胰腺坏死灶是明确的适应证早用（应激期开始）用广谱
26、药能透过血胰屏障应覆盖感染高危期（2周左右）,Pederzoli 报告，药物预防使继发感染发生率从12.2% 下降到3.3%Ho 和 Frey 分析180 例病人，感染发生率为： 未用抗生素-76% 病死率-16% 不规范使用-45% 病死率-7%规范使用亚胺培南27% 病死率-5%也有报告无明显预防作用者,腹腔感染的抗生素治疗,腹腔感染常见病原菌上腹部：重点控制G-需氧杆菌（大肠，克雷伯，肠杆菌等）下腹部：重点控制G-需氧和厌氧菌（脆弱类杆菌）后期可能有非发酵菌（绿脓，不动）参与“第三型腹膜炎”：交替出现多种耐药菌，包括少见菌如葡萄球菌、念珠菌,抗菌药物的选择对肠道杆菌科细菌：头孢2、3代，
27、哌拉西林或哌拉西林/三唑巴坦能同时覆盖G-需氧菌和厌氧菌的药物有：哌拉西林，头孢西丁，头孢美唑，氨苄/舒巴坦，替卡/克拉维酸，哌拉/三唑巴坦或用不具有抗厌氧菌活性的抗生素+甲硝唑,对青霉素过敏者：氨曲南或环丙沙星+克林霉素或甲硝唑重症腹腔感染：头孢4代，亚胺培南，美罗培南对危及生命的重度腹腔感染初始治疗应“全面覆盖”并有足够的力度，不可拘泥于逐步升级有引流指征时应及时引流，根据脓液涂片染色和培养、药敏结果调整用药,对培养出来的多种细菌要进行分析，分清主次，无须也不可能一一顾及从腹腔渗液中培养出肠球菌，并不能说明它是主要病因菌，只有当针对G-杆菌治疗无效且多次培养出肠球菌(尤其在血中）时，才需要
28、对其进行针对性治疗肠球菌无法清除，有时是机体免疫低下的表现血中培养出肠球菌要高度重视，积极治疗,疗 程取决于：感染严重度，外科处理是否已清除或有效控制感染源，病人对治疗的反应不伴有腹膜炎或脓肿的急性阑尾炎，术后用药 24 h即可继发性腹膜炎，若感染源已得到有效控制，一般用药57天停药指征：腹膜炎病状体征完全消除，体温、白细胞计数正常3天以上,对伴有并发症的持续腹腔感染和免疫抑制病人的腹腔感染，不断搜寻新的腹腔内外感染源十分重要，抗菌药物治疗往往需较长时间必要时作有关检查，若证实有免疫低下（HLA-DR30%），需用免疫增强剂（如胸腺肽）有些病人表现持续轻度炎症征象但无明确的感染灶，此时长时间使用广谱抗生素弊多利少，可在严密观察下减药或停用以决定下一步治疗若停药后症状复发，应及时恢复抗菌药物治疗,
