1、肝硬化联合治疗,主 要 内 容,乙肝肝硬化的疾病特点双贺联合治疗肝硬化患者的疗效双贺联合治疗肝硬化患者的安全性,急性感染,慢性感染,肝硬化,死亡,5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝衰竭 （失代偿）,15年内30%的慢性乙肝患者2,肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1,肝癌(HCC),肝移植,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995,21(1):77-82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-83.中国医学论坛报。2012年1月19日,HBV感染自然史,有80%3的肝硬化患者有Nas治疗史,准种
2、的概念,病毒准种 是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群1HBV准种 HBV感染者体内形成的一个以优势株为主的相关突变株病毒群2,1. Domingo E. Quasispecies: concepts and implications for virology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2006: 17-20.2.中国慢乙肝指南2005,对HBV准种认识的发展历程,1.刘峰, 张欣欣. 中华传染病杂志 2010; 28(3) : 186-188.2.Lim SG, et al. Gastroen
3、terology, 2007, 133: 951958.3. Chen L, et al. Journal of Hepatology , 2009, 50: 895-905.3.Liu F, et al. Gut, 2011 on line first.,肝硬化患者的准种复杂度和准种遗传距离显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者,HBV 准种复杂度,(氨基酸水平),准种复杂度,准种复杂度,张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in press.,(核苷酸水平),HBV 准种离散距离,研究结论,慢性HBV感染过程中免疫清除期比免疫耐受期具有更宽的HBV变
4、异谱系，随着病程的延长，HBV的准种越趋向于复杂，HBV的准种异质性可能与病毒感染的时间及免疫压力有关。本研究显示乙肝肝硬化患者在治疗基线时准种异质性较高，提示抗病毒治疗时，在核苷（酸）类似物抗病毒药物选择中，应考虑联合治疗。,肝硬化抗病毒治疗的策略,安全性好，患者耐受 2,1. EASL 2 .APASL,肝硬化患者应采取初始联合的抗病毒策略,被动处理,被动处理,积极主动,代偿性肝硬化的抗病毒治疗,延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生,双贺联合治疗乙肝代偿性肝硬化患者 HBV DNA阴转率更高,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,双贺联合治疗乙肝肝硬化患者明显
5、减少耐药的发生率,288位代偿期肝硬化患者治疗48个月,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,0,20,40,60,80,100,19%,5年累计失代偿发生率 %,N = 35,0,N =28,p0.001,初始联合治疗可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ）,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.,LAM ADV for LAM-R基因耐药,LAM ADV for LAM-R临床耐药,失代偿性肝硬化的抗病毒治疗
6、,抑制病毒复制改善肝功能延缓或减少肝移植的需求,失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗较贺普丁单药治疗效果更加明显,HBV DNA 阴转率,患者比例,Yang YD，APSAL 2010,60位失代偿肝硬化患者,失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗明显减少耐药的发生,23.3%,43.3%,0,0,Yang YD，APSAL 2010,双贺初始联合治疗乙肝失代偿肝硬化患者抑制病毒复制更强,*联合治疗组与LAM组比，P0.05,n=30,n=30,n=28,n=28,n=34,n=34,霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379,*,*,肝硬化患者抗病毒治疗关注安全性,乳酸酸中毒
7、,乳酸酸中毒发生与胆红素、 INR和肌酐有关。乳酸酸中毒发生在开始 治疗后4240天内。,肝硬化患者（如MELD 评分20 ）,ETV治疗,全部发生乳酸酸中毒,HEPATOLOGY 2009;50:2001-2006.,慢性乙肝急性发作（重症倾向）患者恩替卡韦不良反应和死亡率更高,P=0.002,P=0.028,Journal of Hepatology 2011 vol. 54 j 236242,H.Kobashi, et al. Hepato Res. 2011, 40 ,145-152,日本前瞻性，非随机，开放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治疗4.25年
8、 129例接受ETV，127例接受LAM,肝癌发生率比较 头对头研究,基线： LAM组白蛋白水平、PT和血小板较ETV组低，提示LAM组肝脏储备较差,ETV,LAMS,H.Kobashi, et al. Hepato Res. 2011， 40 ,145-152,LAMS:LAM未发生耐药,HCC发生率,肝癌发生率比较 头对头研究,双贺联合治疗的不良反应少,Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. Li HZ,etc. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217.Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 906.,总 结,1、肝硬化患者的准种复杂性和遗传距离高, 决定着治疗的难度大。 2、肝硬化患者双贺联合治疗降病毒强，能减少耐药的发生。 3、肝硬化患者双贺联合治疗安全性好。,谢 谢,
