1、呼吸重症感染有关问题探讨优化抗生素治疗,解放军总医院 陈良安,优化抗生素治疗的最终目标,最大限度地发挥现有抗菌药物的作用遏制细菌耐药性的快速发展,降阶梯治疗策略 起始适当的广谱抗生素治疗其后跟随合理的抗生素降级治疗,适当初始治疗的要点,及时的抗生素治疗充分的抗生素治疗抗菌谱特定环境和人群的耐药特点剂量及给药方法联合用药,不适当初始治疗的概念,不充分的抗生素治疗选用的抗生素不能覆盖感染致病菌致病菌对选用的抗生素耐药抗生素剂量不足或给药方案不当需要联合用药时未联合用药延迟的抗生素治疗,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al.
2、 Chest 2000;118:146-155.,起始充分抗生素治疗降低医院感染死亡率,Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,死亡率 (%),p0.001,p24小时,Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268.,经验性广谱抗生素治疗的受益群体,HAPVAP菌血症严重败血症(包括细菌和真菌病原体)重症社区获得性肺炎脑膜炎,开始经验性治疗前应考虑的因素-1,患者特点：机械通气时间和VAP发生的时间感染严重程度基础疾病近期抗生素使用情况 当地细菌药敏和流行病学资料
3、：特定地区特定人群VAP的致病原构成状况常见致病菌的耐药情况,开始经验性治疗前应考虑的因素-2,选用何种抗生素？是否需要联合用药？良好的组织分布充分覆盖所有可能的致病菌延缓耐药性的发生联合用药应发挥协同抗菌作用、尽量避免毒性反应叠加合理的抗生素给药方案及时留取病原学检查标本,适当的初始经验性治疗,根据本单位的致病原流行病学资料， 一开始即应用广谱抗生素，确保覆盖真正可能的致病菌，必要时采取联合用药合理的抗生素给药方案常用的治疗方案,根据临床疗效和病原学检测结果调整治疗方案,调整治疗方案没有耐药致病菌可以使用敏感药物单药治疗对耐药致病菌选用针对性更强的治疗缩短疗程或终止治疗分析初始治疗疗效不佳的
4、原因注意其他部位感染的存在 鼻窦腹腔静脉导管重复培养或纤维支气管镜检查,关于抗生素干预策略的争议,More than it might seem?,理论依据,回复突变理论：与野生菌株相比，耐药突变株在生长繁殖中处于劣势针对某种抗菌药物的耐药突变在失去相应抗菌药物的选择压力之后，将逐渐在细菌的繁殖过程中消退不同抗菌药物的耐药机制各不相同在一种抗菌药物使用过程筛选出来的耐药突变株可被另一种耐药机制不同的抗菌药物所杀灭,头孢吡肟替换第3代头孢菌素：,比利时Antwerp医院 1994-1999年,97年策略性换药,肠杆菌科细菌抗生素敏感性的变化,哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶：肺炎克雷伯杆菌对TZP
5、和CAZ耐药率的变化,Rice, et al. Clin Infect Dis. 1996;23:118.,AMINOGLYCOSIDE CYCLING:,Baseline,Gent12mo,Gent 51mo,% Resistance,Gerding D,AJM,1985,79 (Suppl)1A:s1-s7Gerding D. ICHE 2000:21 (Suppl):S12-S17.,Minneapolis Veterans Administration Medical Center,USA,MICU(16 beds),University Hospital of Bordeaux,Fa
6、rnce,Bordeaux AB Rotation,Period: 1995-1996Antibiotics: widespread use of CAZ&CIP,Period: 1995-1996Antibiotics: restriction of CAZ monthly antibiotic rotation without favoring any one antibiotic,Gruson,AJRCCM 2000;162:837-843,PMIC) persistent effects Time-dependent killing AUC/MIC ratio and prolonge
7、d persistent effects Concentration-dependent AUC/MIC ratio killing and prolonged or persistent effects Cmax/MIC ratio,Time (hours),Concentration,MIC,0,Cmax/MIC：8-10 Aminoglycosides Fluoroquinolones,AUC/MIC：25 for less severe infections， 125 for more severe infections VancomycinFluoroquinolones,Time
8、MIC： 40-50%-lactamsMacrolides,PK/PD Parameters,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）ti
9、me above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK / PD Parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,MIC：为MIC90值,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,39,抗生
10、素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC),抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持
11、时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，,时间依赖性抗生素PK/PD指标,g/mL）,MIC,Time above MIC,%TMIC：Time above MIC/给药间隔时间 (B/A),BC,B,A,MPC理论,抗生素,抗生素,敏感菌,耐药突变菌,抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用,传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅仅强调了抗菌药物对敏感细菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗菌药物对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应,MPC理论中的几个关键概念,MPC是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，因此MPC代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。 MIC与MPC之间的浓度差范围即定义为MSW，只有抗菌药物浓度在病原菌的MSW内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。选择指数：是指MPC与MIC之比，能用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强。,MPC和MSW,防止耐药突变株产生：关闭MSW,缩短达峰时间减少MPC和MIC的差距联合用药,谢谢,
