1、血脂异常及血脂调节药物 Dyslipidemiaand Drug Therapy,哈尔滨医科大学药学院临床药理学教研室 王珍Tel: 86605362Email:,课程内容,概念血脂及脂蛋白概况降脂治疗调节血脂药物,一、概 念,由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。又称为高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia )。,高脂血症（ Hyperlipidemia ）,脂质异常血症（Dyslipidemia）,近年来的研究使人们逐渐认识到，血浆中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低也是一种血脂代谢紊乱。因而，有人建议采用脂质异常血症(Dysli
2、pidemia)的概念，也称为血脂异常，并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢的紊乱状态。由于高脂血症的概念使用时间长且简明通俗，所以仍然广泛沿用。,血脂异常的常用专业术语,二、血脂及脂蛋白概况,流行病：心血管疾病（CVD），主要是冠心病（CHD）和缺血性卒中是世界范围内主要死亡原因。已有充分的证据表明，血中的胆固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯水平的增高是CVD发病的主要危险因素。我国队列研究，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高是冠心病和缺血性卒中的独立危险因素。,血脂异常的危害,血脂异常是动脉粥样硬化性疾病发生、发展的主要因素。动脉粥样硬化的后果有：冠状动脉：心绞痛、心肌梗塞、心源性猝死。脑动
3、脉：短暂性脑缺血发作（TIA）、脑梗塞、脑出血、脑萎缩等。四肢：下肢多见供血障碍，导致间歇性跛行，完全阻塞后形成坏疽。,血脂（blood-lipid）,血脂是血浆中脂类物质的总称。包括中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）、类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）和游离脂肪酸。各种脂类的作用： 甘油三酯(TG)： 参与人体能量代谢。 胆固醇(CH或TC)：合成细胞浆膜、类固醇激素 和胆汁酸。 游离脂肪酸(FFA)：机体主要供给能量的来源。,脂蛋白（lipoprotein）,由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质，不能直接在血液中被转运，也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂（如磷脂）一起组
4、成一个亲水性的球状巨分子，才能在血液中被运输，并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称为脂蛋白。,脂蛋白组成,亲水性外壳：蛋白质、磷脂和游离胆固醇。疏水性内核：胆固醇和甘油三酯。,脂蛋白的合成与代谢,脂蛋白绝大多数在肝脏和小肠组织中合成，并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白（也称去辅基蛋白，Apo），它能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内，在脂酶的作用下进行分解代谢。因而血脂代谢就是指脂蛋白代谢。,脂蛋白分类,血浆脂蛋白的组成、颗粒大小、分子量大小、水合密度以及带电荷强度很不均一，可用不同的方法将脂蛋白分为若干类。常用方法：电泳法和超速离心法。,脂蛋白分类
5、,应用超速离心法将脂蛋白分为六大类：乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）脂蛋白(a) （Lp(a)）高密度脂蛋白（HDL）：HDL2和HDL3,富含甘油三酯的脂蛋白TG,富含胆固醇的脂蛋白Ch，TC,比LDL多含一个载脂蛋白,以Apo B100为主,脂质和蛋白质各占一半,脂蛋白分类示意图,脂蛋白的临床意义,CM：颗粒大，一般不致动脉粥样硬化，易诱发胰腺炎VLDL： 颗粒大，在动脉粥样硬化过程中似乎不起主要作用LDL：是首要的致动脉粥样硬化作用的脂蛋白Lp(a)：与动脉粥样硬化相关，可能是独立的危险因素。HDL：有利于促进外周组织（包括动脉壁）移
6、除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化发生，被认为是抗动脉粥样硬化因子,血脂异常的分型,按血脂异常的表型分型（WHO分型法）按临床简易分型按病因分类,血脂异常的WHO分型法,WHO以临检表型为基础，根据血浆中各类脂蛋白的含量不同，建议将血脂异常分为五个表型，其中型又分为a和b两个亚型。,按临床简易分型,为了方便指导治疗，提出了血脂异常的简易分型法。高胆固醇血症：血清TC水平增高。（LDL）高甘油三酯血症：血清TG水平增高。 （CM VLDL ）混合型血脂异常：血清TC与TG水平均增高。低高密度脂蛋白血症:血清HDL-C水平减低。,高胆固醇血症的病因,人体内胆固醇转化为胆汁酸延缓饮食胆固醇高胆固醇摄入量
7、从每日200mg增加为400mg, 可升高血胆固醇0.13mmol/L 美国临床试验，健康男性青年, 每天饮食中胆固醇摄入量增加100mg, 可使血浆胆固醇水平增加0.038mmol/L(1.47mg/dl); 而在健康女性青年人中, 每天饮食胆固醇摄入增加100mg, 则可使血浆胆固醇水平上升0.073mmol/L(2.81mg/dl)饮食饱和脂肪酸高一般认为饱和脂肪酸摄入量占总热卡的14%(即多7%), 可致血胆固醇增高大约0.52mmol/L(20mg/dl),高胆固醇血症的病因,体重增加 一般认为体重增加大约可使人体血胆固醇升高0.65mmol/L年龄效应绝经后妇女 美国妇女绝经后总胆
8、固醇可增高大约0.52mmol/L其他因素 个体的胆固醇吸收率、合成率、肝脏胆汁分泌率以及体内LDL分解代谢率差异 载脂蛋白E的基因型和载脂蛋白AIV多态性 家族性Apo B100缺陷是目前已知引起LDL在体内分解代谢缓慢的原因之一,重度高胆固醇血症,血浆胆固醇浓度超过7.51mmol/L 或LDL-C大于5.44mmol/L重度高胆固醇血症：杂合子型家族性高胆固醇血症(FH)在一般人群中, 杂合子型FH的发病率为1/500, 而重度高胆固醇血症在成人中则为5/100。显然, 许多重度高胆固醇血症是由于其他基因异常所致,按病因分类,原发性血脂异常： 家族性高胆固醇血症 家族性载脂蛋白缺陷症 家
9、族性混合性血脂异常 家族性异常-脂蛋白血症 家族性高甘油三酯血症 家族性高脂蛋白(a)血症 家族性血脂异常性高血压由于脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷（或遗传性缺陷）以及某些环境因素（包括饮食、营养和药物），通过未知的机理而引起,按病因分类,继发性血脂异常 许多代谢性疾病、某些疾病状态、激素和药物等引起糖尿病肾脏疾病: 如肾病综合征肥胖：腹部肥胖者比臀部肥胖者甘油三酯升高更为明显脂肪营养不良(脂肪代谢障碍)高尿酸血症: 大约有80%的痛风患者有高甘油三酯血症 （过量摄入单糖、大量饮酒和噻嗪类药物）糖元累积症(I型): 以葡萄糖-6-磷酸酶缺乏为特征异型蛋白血症: 系统性红斑狼疮或多发性骨髓患者性激素
10、的影响营养因素 我国以高糖低脂为特点 饮酒有明显影响药物 钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、雌激素、糖皮质激素生活方式 体育锻炼、吸烟, 原因 血浆胆固醇升高 血浆甘油三酯升高甲状腺功能低下 +糖尿病 +肾病综合征 + +肾功能衰竭 +阻塞性黄疸 +糖原累积病 +多发性骨髓瘤 + +神经性厌食 +生长激素缺乏 +脂肪萎缩病 +急性卟啉症 +利尿剂 + + -阻滞剂 +雌激素 +孕激素 +糖皮质激素 +微粒体酶诱导剂 +树脂类药 +,继发性高脂血症的常见原因,血脂异常的临床表现,主要包括两方面:脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化 高脂血症时黄色瘤发生率不高 动脉
11、粥样硬化的发生和发展需要时间长 多数高脂血症患者并无任何症状和异常体征 高脂血症则常常是在血液生化检验时被发现的,血脂异常的临床表现,血脂高于同性别正常值高密度脂蛋白低于同性别正常值多伴有脂肪肝和肥胖可出现角膜弓和脂血症眼底改变可并发高血压、糖尿病、动脉硬化等,血脂异常的检出,为了及时发现和检出血脂异常，建议20岁以上成年人至少每5年测量1次空腹血脂：包括TC，LDL-C，HDL-C和TG。建议40岁以上男性和绝经期后女性每年均应进行血脂检查。缺血性心血管病及其高危人群应每36个月测定1次血脂。因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时24小时内检测血脂,血脂异常的检出,血脂检查的重点对象,已有
12、冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化疾病者有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者有冠心病或周围动脉粥样硬化疾病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者有黄色瘤或黄疣者有家族性血脂异常者可考虑的对象：40岁以上男性；绝经期后女性,血脂异常的诊断,实验室血脂检查,项目：血清TC、血清HDL-C、血清TG、血清LDL-C注意：受检者在血脂检查前的最后一餐，忌进高脂肪食物及饮酒，并应空腹12小时以上。复查：如首次检测发现异常则宜复查禁食12-14小时后的血脂水平，1-2周内血清胆固醇水平可有10的变异，实验室的变异容许在3以内。在判断是否存在血脂异常或决定防治措施之前，至少应有2次血标本检查的记录。,血脂异
13、常的诊断,目前尚无统一方法。 过去采用统计学中的百分数法, 即取人群的第90或95百分数作为上限, 超过上限即认为是血脂过高。 美国则采用血浆胆固醇水平的第75-90百分位数定为中度胆固醇增高或中度危险, 第90百分位数以上定为重度胆固醇增高或高度危险。这两个标准是考虑了血浆胆固醇水平的增高与冠心病危险性的增加需要治疗两方面因素决定的。,血脂水平分层标准,TC，LDL-C的合适范围,血脂异常危险分层,注:其他危险因素包括年龄（男45岁，女55以上），吸烟、低HDL-C,肥胖, 和早发缺血性心血管病家族史,治疗目的*-调整血脂，恢复正常 降低心血管事件的发生率首要目标*-降LDL-C,三、治疗,
14、2012 ADA糖尿病指南,推荐： 合并心血管疾病的糖尿病患者控制LDL-C1.8mmol/L，或较基线状态降低30%40%无心血管疾病的糖尿病患者LDL-C2.6 mmol/L TG1.7 mmol/L，HDL-C男性1.04 mmol/L，女性1.40 mmolL,2011 ESC/EAS血脂防治指南,1型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，LDL-C降低至少30% 2型糖尿病患者，合并心血管疾病或慢性肾病，无心血管疾病且年龄大于40岁、合并1个或者多个其他心血管疾病危险因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病）或合并靶器官损伤的2型糖尿病患者，LDL-C1.8
15、mmol/L或LDL-C降幅50%除上述人群，所有2型糖尿病患者LDL-C均应2.5 mmol/L未将HDL-C推荐为治疗靶点，TC仅在高TG血症时被考虑，但将非HDL-C和脂蛋白（Apo）B作为继LDL-C后的次要控制目标,血脂异常的治疗原则,原发性血脂异常终身性代谢混乱，持续治疗应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平进行全面评价以决定治疗措施及血脂的目标水平饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施他汀类是调脂治疗的基石 根据血脂异常的类型及治疗目的，选择合适的调脂药物。需要定期进行调脂疗效和药物不良反应监测,非药物治疗-治疗性生活方式改变(TLC)*
16、therapeutic life-style change,减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入增加-3脂肪酸（又称-3多不饱和脂肪酸）、黏性纤维和植物固醇类的摄取减轻体重（如有必要）增加有规律的体力活动采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等,治疗性生活方式改变-TLC的基本要素,注:*反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入,TLC实施方案,首诊发现血脂异常时，除了进行健康生活方式评价外，应立即开始必要的TLC。首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇，也鼓励开始轻、中度体力活动。,高脂血症患者膳食评价,注:总分3为合格；总分35为轻度膳食不良；总分6为严重膳
17、食不良,TLC实施方案,TLC进行约68周后，应监测患者血脂水平如已达标或有明显改善，应继续进行TLC；否则可进行强化降脂:对膳食治疗再强化;选用能降低LDL-C的植物固醇;选择全谷类食物、水果、蔬菜、各种豆类等食物增加膳食纤维摄入。,TLC实施方案,TLC再进行约68周后，应再次监测患者血脂水平。如已达标，继续保持强化TLC。如血脂继续向目标方向改善，仍应继续TLC，不应启动药物治疗。如检测结果表明不可能仅靠TLC达标，应考虑加用药物治疗。,TLC降脂效果,多种手段结合的TLC综合降低LDL-C的效果可以达到标准剂量的他汀类药物治疗效果无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应
18、作为所有血脂异常患者的首选治疗措施,膳食改变可获得效果,药物治疗,治疗时机和目标值降脂药物分类介绍降脂药物选择联合用药药物治疗过程中的监测,开始药物治疗的时机及目标值,极高危患者的LDL-C治疗目标值,四、降血脂药物,他汀类贝特类烟酸类树脂类胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)。其他:普罗布考；3脂肪酸。,主要降低血中胆固醇的药物*,HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）代表药物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等,胆固醇吸收抑制剂依折麦布,胆酸螯合剂（阴离子交换树脂类）代表药物：考来烯胺、考来替泊等,主要降低血中甘油三酯的药物*,烟酸及其衍生物代表药物：烟酸、烟酸肌醇酯、阿西莫司等,贝特类及其衍
19、生物（苯氧芳酸、纤维酸衍生物）代表药物：氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、非诺贝特,多不饱和脂肪酸类（PUFAs）代表药物：-6型（亚油酸、月见草油等）；-3型（多烯康、脉乐康、鱼油烯康等）,具有不同程度降脂作用的其他药物,普罗布考（丙丁酚）泛硫乙胺（潘特生）粘多糖和多糖类（降脂宁、硫酸软骨素等）雌激素类,HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类,他汀(Stains)类药物：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA）抑制剂最早于20世纪70年代由Endo等人首先发现来源于桔青霉素菌(Penicillium Citricum)的培养液中分离出的一株抑制羟甲基戊二酰辅酶A的菌。意义：他汀类的出现是治疗血脂异常的
20、一个重大发展，大量的随机对照临床试验证明他汀类具有延缓及预防心脑血管病等作用。,他汀类作用机制,抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶（HMG-CoA还原酶）的活性，使肝脏胆固醇的合成减少。本类药能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多、活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。通过抑制细胞合成胆固醇，也干扰了脂蛋白的生成。,心血管事件下降,总死亡率下降,非降脂作用,降低LDL-C,对其它血脂参数疗效,不良反应,他汀类,他汀类的出现是治疗血脂异常的一个重大发展,他汀类药理作用,使血中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇显著降低使VLDL和甘油三酯中等程度降
21、低轻度升高HDL在治疗血脂异常的同时可降低冠心病和心肌梗塞的发病率和死亡率。,他汀类是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管病不可动摇的基石，同时也是关注的焦点。,他汀类,HPS-DM、ASCOT-LLA、CARDS、TNT-DM等研究证明他汀类药物无论是在一级还是二级预防，均可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险：在COSMOS和SATURN研究中，他汀类可以延缓和逆转冠脉斑块。2010年5项大剂量他汀类与标准剂量他汀类比较试验和21项他汀类与安慰剂比较试验的meta分析显示：他汀类每降低LDL-C 1.0 mmol/L，可使每年平均心血管事件风险减少1/5，且糖尿病患者的获益大干非糖尿病
22、患者。另一meta分析显示与中等剂量他汀类相比，大剂量他汀类可降低急性冠脉综合征（ACS）患者总死亡率及ACS相关事件发生率。,2012年ADA糖尿病防治指南,推荐： 合并心血管病的糖尿病患者，无心血管病史但年龄40岁且伴1个心血管危险因素的糖尿病患者，无论其基线血脂水平如何，都应在生活方式干预基础上加用他汀类治疗,各他汀类作用比较,他汀类药代动力学,吸收与分布他汀类药物口服吸收迅速，一般服药后24h达到血浆峰值浓度。在肝组织通过细胞色素酶系统进行代谢。t1/2 最长的为阿托伐他汀, 这可能是其调血脂作用较强的原因；最短的是氟伐他汀，其副作用较小与其在血液中停留较短有关。,他汀类代谢与排泄,辛
23、伐他汀和洛伐他汀为脂溶性无活性内酯，在肝脏中羟化为活性抑制物而发挥作用；普伐他汀和氟伐他汀为水溶性药物本身具有活性。普伐他汀是血浆蛋白结合率最低的他汀类药物。阿托伐他汀和西立伐他汀及其代谢物均有活性，低剂量即可有效。他汀类药物均大部分经胆汁排泄，因此肾功能不全者服用不影响原药及其代谢产物的药代动力学。,他汀类适应证,他汀类药物是降低LDL-C的首选药，其适应证为：原发性高胆固醇血症继发于肾病、糖尿病的高胆固醇血症混合型高脂蛋白血症，包括型高脂蛋白血症,他汀类不良反应,胃肠道反应 使用他汀类药物通常会产生轻度的胃肠道症状，比如恶心，腹痛，腹泻，肠胃气胀等肝损害 他汀类药物可诱导产生剂量依赖性，无
24、症状的转氨酶升高，但发生率较低, 仅为1。转氨酶升高值可为正常值的3倍。,他汀类不良反应,1、肌酶升高-剂量增加，肌病风险增加 服用他汀类药物的一种较严重的不良反应是横纹肌溶解*。患者肌肉组织受到破坏，释放出大量的肌红蛋白，血肌酸，磷酸激酶（CPK）含量明显升高（高于正常值的10倍），肌红蛋白经肾脏排出体外，严重情况下，导致肾衰竭甚至死亡。,西立伐他汀(拜斯亭，拜尔)-撤出市场,他汀类不良反应,SEARCH试验中辛伐他汀用药剂量为80 mg的患者中有52例发生肌病，而剂量为20 mg的患者中仅1例发生肌病。此外，大剂量组中有22例出现横纹肌溶解，20 mg剂量组则均未出现。患者在服药第1年内发
25、生肌病和横纹肌溶解风险最高，上述风险在老年和女性患者中更高。2011年美国FDA：限制使用大剂量辛伐他汀。在新诊断患者中不应启动辛伐他汀80mg治疗，包括已服用小剂量辛伐他汀的患者；辛伐他汀80 mg应限于已服用该药12个月，且无肌病证据患者。同时，FDA建议：在服用胺碘酮、维拉帕米和地尔硫卓的患者中，辛伐他汀剂量不应超过10 mg；在服用氨氯地平的患者中，辛伐他汀剂量也不应超过20 mg。,他汀类不良反应,对内分泌的影响胆固醇合成的抑制可以减少体内类固醇激素的分泌。但使用辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和西立伐他汀时，均没有使类固醇激素，雄激素，雌激素等有明显改变。但在使用
26、影响激素水平的药品时，应谨慎使用他汀类药物，因为它们有潜在的影响激素水平的危险。,他汀类不良反应,2、大剂量他汀类增加新发糖尿病风险 2001年苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS），普伐他汀可减少糖尿病风险30%。 2003年HPS（辛伐他汀）、2004年ASCOT-LIA（阿托伐他汀）、2007年CORONA（瑞舒伐他汀）和2008年JUPTTER（瑞舒伐他汀）研究，他汀类治疗分别使糖尿病风险增加了14%、15%、14%和25%。 大剂量他汀类治疗使新发糖尿病风险增加，特别是老年患者大剂量他汀类增加新发糖尿病风险，但同时显著减少新发心血管疾病的风险,他汀类不良反应,他汀肝脏毒性类所致的肝脏
27、损伤罕见，与剂量相关，同时并未发现与他汀类应用可能相关的死亡或严重肝脏损害病例增长 2012年2月28日美国FDA批准他汀类的安全性标签更改，去除了服用他汀类药物患者需要定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA总结：他汀类药物的严重肝脏损害较少见，且在个体患者中无法预测。因此，定期肝酶监测在发现或预防严重肝脏损害方面的意义不大。,他汀类不良反应,3、对认知的影响 大于50岁的个体，他汀类可能引起不明确的记忆丧失或障碍停用他汀类治疗后可逆，与年龄显著相关。时间高度可变，和某一特定他汀类药物、个体年龄、药物剂量或同时服用的药物之间并未发现
28、相关性。因此，他汀类说明书中添加了潜在的非严重性和可逆性认知方面的不良反应，如记忆丧失、意识模糊等。,他汀类剂量和用法,剂量洛伐他汀、普伐他汀口服20mg/d，疗效不理想时可逐渐加量，普伐他汀、洛伐他汀的最大剂量分别为40mg/d、80mg/d。辛伐他汀常用量为10mg/d，最大剂量为40mg/d。阿托伐他汀常用量为10mg/d，最大剂量为80mg/d。用法在一天总剂量相同时，一天服2次比一天服1次更有效。若每天服1次，则晚饭后服用效果更好。,他汀类药物应用总结,他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠状动脉事件、冠状动脉手术和脑卒中的发生率方面所起的作用十分肯定，应该积极在临床上推广使用他汀类药
29、物他汀类药物随剂量增大，其调脂作用增大，但另一方面不良反应也会增多。因此，不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量，要严格监测，安全使用。,他汀类药物应用总结,他汀类药物短期应用是安全的。为慎重起见，长期服用本类药的患者，都必须定期询问有无肌肉方面的症状，同时必须定期复查血清ALT及CK水平。当ALT水平升高到正常上限的3倍，或CK水平升高到正常上限的5倍以上时，都应停药。本类药不宜与吉非贝齐、大环内酯类抗菌药、非二氢吡啶类钙拮抗剂、咪唑类抗真菌药、环孢霉素合用，以免引起严重的肌肉及肝肾功能损害。,胆固醇吸收抑制剂依折麦布,药理作用附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝
30、脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。与安慰剂比较，抑制小肠对胆固醇吸收的54%。不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)，也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀类)。,依折麦布药代动力学,吸收：口服迅速吸收。本品可以与食物一起或分开服用。代谢：在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合（II相反应），并随后由胆汁及肾脏排出。有明显肠肝循环。,依折麦布临床应用,用于高胆固醇血症和他汀类合用，能增加他汀类的作用，使LDL-C进一步降低10%-20%。有临床意义的药物相互作用较少，不良反应少。,胆酸螯合剂-考来烯胺、考来替泊,碱性阴离子交换树脂不溶于水最安全的降脂药物高胆固酵血症降低空腹血糖和糖化血
31、红蛋白水平,胆酸螯合剂,作用机制1 在肠内与胆汁酸形成螯合物而经粪便排出，阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收；促进胆固醇的降解，有效地降低了血液中的胆固醇。2 由于胆固醇浓度的降低，通过反馈机制刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，以更多地与血液中的LDL结合，并摄入肝细胞内进行代谢，最终使血液中的LDL-C水平降低。临床应用：降低血中总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但不能降低、甚至升高甘油三酯（TG）。主要用于高胆固醇血症。,胆酸螯合剂,缺点1 有明显的胃肠道反应，服药量大且气味难闻。2 影响同时服用的其他药物、脂溶性维生素(A、D、K)及钙盐的吸收。3 伴有高TG血症的患者服用后会使
32、血中TG更高。主要药物考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）,贝特类及其衍生物,药理作用降低TG最有效的药物 能显著地降低增高的TG和VLDL（20%-50%）较小程度降低TC和LDL-C（吉非贝齐10%-15%，非诺贝特15% - 25%）增高HDL-C（10%-15%）,贝特类及其衍生物,作用机制激活过氧化物酶增殖活性受体（PPAR-,是一种调节基因表达的转录因子)，刺激脂肪酸氧化，促进载脂蛋白和LDL受体合成。从而增加VLDL 清除，减少VLDL的合成和分泌。通过激活PPAR-，刺激载脂蛋白合成，使HDL水平增加。降低血纤维蛋白原，增加纤维蛋白溶酶的活性，减少血小板的聚集性。,贝特类及其
33、衍生物,临床应用用于高甘油三脂血症、以甘油三脂升高为主的混合性血脂异常。药代动力学 口服吸收完全或良好 与血浆蛋白结合率均很高（9699） 绝大多数经肾脏排泄（7095），少数从粪便中排除。,常用的贝特类药物,第一代（氯贝特）：抑制胆固醇和甘油三酯合成，增加胆固醇的排泄，其降甘油三酯的作用较降胆固醇作用强。有肝毒性，且非心脏性病因死亡率增多与本品有关。建议：该药仅限于采用吉非贝齐治疗无效的家族性异常-脂蛋白血症。第二代（吉非贝齐、苯扎贝特）：降脂作用比氯贝特强，并可升高HDL-C。,常用的贝特类药物,第三代（非诺贝特）：具有显著降低血胆固醇及甘油三酯作用，能明显降低VLDL，也能降低LDL，并
34、能使HDL升高，毒副作用亦较小。还能清除血管壁内沉积的胆固醇，防止动脉粥样硬化。是目前较为理想的降脂药。临床可用于a、b、及型高脂蛋白血症，也可用于血脂异常伴有糖尿病、高血压或其他心血管病的患者。环丙贝特、苄氯贝特：其降脂作用比非诺贝特更强，且服用方便。,烟酸及其衍生物,烟酸：是一种广谱有效的降脂药，能显著降低TG，并能使HDL浓度轻度至中度升高。临床可用于、及型高脂蛋白血症，也可用于低HDL-C血症。但所需剂量大、不良反应发生率高，现很少用于高脂蛋白血症。目前研制的烟酸衍生物，如维生素E烟酸酯、阿西莫司等，具有良好的降脂作用，不良反应少，能有效地降低CHD的危险，是目前烟酸制剂中最有前途的降
35、脂药物。,烟酸是目前升高HDL-C最有效的药物,不饱和脂肪酸,爱斯基摩人很少罹患心血管疾病鱼油鱼油中主要含-3型PUFAs（EPA和DHA），其中不饱和链较多，具有明显的降低血中胆固醇、甘油三酯及升高HDL-C的作用。此外尚有扩张血管及抗血栓形成的作用。临床多用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症、冠心病、肾病、动脉硬化等。主要不良反应为胃肠道反应。,其他,粘多糖及多糖类可促使血管内皮释放脂蛋白酯酶（LPL），改善脂质代谢。临床较常应用的有藻酸双酯钠（多糖硫酸酯，PSS）雌激素替代治疗（ERT）对于伴有血中胆固醇（特别是LDL-C）升高的绝经后妇女，如其他治疗方案无效，在充分顾及禁忌证后，可考虑雌激
36、素或雌激素加孕激素替代治疗。,降脂药物的选择*,联合用药,对于难治的、脂质代谢异常严重的患者，需要联合使用几种不同机制的降脂药物。联合用药时不仅需要考虑药费负担，而且应慎密注意药物的毒副作用是否会因联合用药而增强。,他汀类药物与吉非贝齐、烟酸及免疫抑制剂环孢霉素等联用时，可发生横纹肌溶解症等严重的毒性反应，甚至引起生命危险。,联合用药,原则：增强疗效，减少毒副作用。目前临床常用的几种联合用药方案：1两种药物用于降低TC和LDL-C水平2两种药物用于降低TG或升高HDL-C水平3三种药物联合应用（较少采用）,联合用药,多由他汀类药物与另一种调脂药组成。他汀类药物与依折麦布联合应用他汀类与贝特类药
37、物联合应用他汀类与烟酸类药物联合应用,他汀类药物与依折麦布联合应用,调脂疗效大大提高，但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险,他汀类与贝特类药物联合应用,适用于混合型血脂异常患者，合用时不良反应可能性增多，应高度重视其安全性开始合用时宜用小剂量，晨服贝特类药物，晚服他汀类药物。密切监测有无肌痛、肌无力等症状和肝脏酶学及肌酶变化，如无不良反应，可逐步增加剂量。在老年、女性、肝肾疾病、甲状腺功能减退的患者慎用他汀类和贝特类药物的联合治疗。尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用。注意与他汀类药物合用时，吉非贝齐比其他贝特类药物发生肌病的危险性相
38、对较多#,他汀类与烟酸类药物联合应用,研究表明该种合用可显著升高HDL-C, 而不发生严重的不良反应。需要监测肝脏酶学和肌酸激酶（CK)、血糖及肌病症状,AIM-HIGH试验,入选3414例既往有心血管疾病史、HDL-C水平低且TG水平高的患者，在辛伐他汀基础上随机予以安慰剂或逐渐加量的缓释烟酸（最大剂量为2 000 mg/d）治疗，随访32个月。结果显示，他汀类联合烟酸治疗对主要复合终点事件（心肌梗死、卒由、急性冠脉综合征入院或心脑动脉血运重建）年发生率无影响（5.8%对5.6%），且烟酸联合治疗组卒中发生率有所升高（1.6%对0.7%）。 2011年5月，AIM-HIGH试验被美国国立卫生
39、研究院（NIIH）提前叫停。,2012年Tredaptive烟酸/拉罗皮兰复方控释片三期研究宣告失败,他汀类药物与-3脂肪酸联合应用,可用于混合型血脂异常。但要注意服用大剂量-3多不饱和脂肪酸，可能有增加出血的危险；而且在糖尿病和肥胖患者中增加了热卡摄入。,治疗过程的监测,在用药过程中，应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力及发热等症状药物治疗开始后48周复查血脂和CK，血脂如能达到目标值，逐步改为每612个月复查一次若仍未达标，则调整药物种类、剂量或联合治疗，再经48周后复查。达标后延长为每612个月复查一次，长期坚持服药并保持生活方式改善。,治疗过程的监测,血CK检测升高超过5倍正常上限应停药用药期间如伴有可能引起肌溶解的其他情况，如败血症、创伤、大手术低血压及抽搐等，应暂停给药。,血脂紊乱的新治疗策略,他汀类药物仍是降脂治疗第一选择糖尿病手术治疗对血脂异常同样有效 单克隆抗体、miRNA ASO反义核苷酸治疗、基因修复,思考题,掌握血脂异常治疗原则。掌握降低血中胆固醇及甘油三酯的药物分类及代表药物。如何选择血脂调节药物，如何监测？,The End,
