1、ICU感染防控新方向 去定植策略的实施,汪华学 微信号B20130706B蚌埠医学院第一附属医院重症医学科,主要内容,概念：去定植策略重症患者为什么要实施去定植策略去定值策略与细菌耐药性改变ICU感染防控应采取普遍性去定植普遍性去定植存在的争议,何谓去定植？,严重感染形势严峻：院内MDRO所致严重感染逐渐增多院外MDRO定植导致的感染发生率也呈升高趋势MDRO的高感染发生率与皮肤粘膜定植密切相关ICU血流感染的发生往往是从皮肤沿血管导管或皮肤破损处进入机体所致ICU实施去定植策略可以减少相关感染,PLoS One,2013,8:e64908.World Hosp health Serv, 20
2、13,49:18-21.,概念：去定植（decolonization）?20世纪80年代：去定植的感染防控概念引入到医院对ESBLs携带者及感染者进行相应抗生素的肠道口咽去定植治疗: 选择性消化道(SDD)口咽去污染治疗(SOD)SOD: 口咽局部应用妥布霉素、多黏菌素E和两性霉素BSDD: 口咽部和胃内应用SOD抗生素头孢噻肟静注4dSDD和SOD可减少菌血症，减少耐药菌感染和定植在ICU内广泛应用SDD和SOD具有合理性，并且抗生素耐药水平较低,Lancet Infect Dis,2011.,SDD或SOD可有效减少感染发生率，但对MRSA、VRE等MDRO感染发生率则无明显效果MRSA、
3、VRE等MDRO常规定植于人体皮肤，与感染有关：对MRSA携带者及感染者进行鼻腔局部擦拭莫匹罗星以及氯己定全身洗浴，有助于控制MRSA对手及皮肤表面进行消毒有助于阻断VRE的传播链，降低感染率,Lancet Infect Dis,2013,13:328-341.J Thorac Dis,2013,5:518-524.Infect Control Hosp Epidemiol,2014,35:243-250.,主要内容,概念：去定植策略重症患者为什么要实施去定植策略去定值策略与细菌耐药性改变ICU感染防控应采取普遍性去定植普遍性去定植存在的争议,相关研究：金葡菌定植与感染,金葡菌既是人体的共生菌
4、又是致病菌金葡菌在人体以3种方式定植：持续携带 20；间歇携带 60；非携带者 20 在1020岁的个体，金葡菌携带方式会转变除腋窝、腹股沟、咽部及消化道外，前鼻腔是主要的细菌定位部位1项对急诊患者多部位（前鼻腔、口咽部、手掌、腹股沟、肛周、伤口以及导管穿刺部位）金葡菌定植筛查，前鼻腔是45的MSSA和MRSA的唯一定植部位,Ann Emerg Med,2011,57(5):492-499.,对鼻腔局部去定植治疗后，多数患者身体其他部位的金葡菌也同时消失Wertheim等认为定植是“清除力与吸引力相互作用的净效果”，且必须具备一些必要条件才可能有鼻腔携带研究表明，无论是在患者入院时或住院过程中
5、，细菌定植都增加了以后发生HAI的风险MRSA定植与ICU患者的短期预后直接相关Huang SS等：通过随访存在MRSA定植的出院患者，发现18个月内有30患者发生了MRSA导致的感染，说明MRSA定植是这一超级细菌感染的长期危险因素,Current Infectious Disease Reports,2013,15(6):455-464. Lancet Infect Dis,2005,5(12):751-762.Am J Infect Control,2013,41(11):1048-1052. Clin Infect Dis,2003,36(3):281-285.,Nestor等：通过对
6、MRSA 定植患者的长期预后研究，发现MRSA 定植的患者出院后90d内发生MRSA相关感染的再入院率及病死率均显著高于无定植的患者定植与感染之间关系并不都是因果关系Robicsek等发现，住院期间发生MRSA感染患者中，只有67的患者入院时发现存在鼻腔MRSA的定植免疫缺陷或受损者，定植菌是发生感染的重要病原菌来源,Antimicrob. Agents Chemother,2013,57(3):1169-1172. J Clin Microbiol,2008,46(2):588-592.,荟萃研究发现，MRSA定植患者发生感染的机率是MSSA定植患者的4倍，提示不同类别的细菌定植对后续感染发
7、生有重要影响众多研究显示，MRSA去定植在 ICU是一个有效的感染防控措施2%莫匹罗星和 2葡萄糖醛酸氯己定价廉、高效、依从性好，成为使用最多的局部去定植药物,Am J Med,2008,121(4):310-315. N Engl J Med,2013,368:2255-2265.Current Infectious Disease Reports,2013,15(6):455-464. The Lancet Infect Dis,2014,14(1):31-39.,主要内容,概念：去定植策略重症患者为什么要实施去定植策略去定植策略与细菌耐药性改变ICU感染防控应采取普遍性去定植普遍性去定植
8、存在的争议,莫匹罗星用于去定植,莫匹罗星是氨酰-tRNA合成酶（AaRS）的抑制剂，而且是唯一上市的细菌AaRS抑制剂。它可选择性地使细菌异亮氨酰-tRNA合成酶（AaRS）失活，抑制细菌蛋白与RNA合成体外对链球菌及金葡菌具有极优的抗菌活性因极易分解，一般不全身用药，是目前最常用的去除MRSA定植的药物,应用莫匹罗星导致细菌耐药性改变,Climo等研究与Milston AM等PICU研究，均显示金葡菌所致菌血症的发生率降低并不明显研究发现，使用莫匹罗星去定植与莫匹罗星耐药MRSA的发生相关，可能是造成莫匹罗星耐药MRSA播散的原因莫匹罗星耐药及治疗失败的发生越来越多，特别是存在多部位MRSA
9、定植的患者治疗中更加明显,Clin Infect Dis,2000,31(6):1380-1385.J Antimicrob Chemother,2013,68(8):1714-1717.J Hosp Infect,2013,85(4):249-256.,根据对莫匹罗星的敏感性，金葡菌分为3类：莫匹罗星敏感的金葡菌：MICs 512 mg/ml金葡菌对莫匹罗星耐药机制：低水平耐药：mupA基因介导高水平耐药：ileS2-编码质粒传播,Int J Med Microbiol,2013,303(4):201-204. J Hosp Infect,2010,76(3):206-210.,无论低与高水
10、平耐药莫匹罗星耐药MRSA的出现均与莫匹罗星去定植相关，不同的是：初次使用莫匹罗星对低水平莫匹罗星耐药的MRSA尚能清除，但容易再定植高水平莫匹罗星耐药菌株的出现与莫匹罗星去定植失败是直接相关的莫匹罗星耐药菌株对其他抗生素如庆大霉素、甲氧西林也有耐药,Int J Med Microbiol,2013,303(4):201-204. J Hosp Infect,2010,76(3):206-210.,常规应用莫匹罗星用于MRSA去定植增加莫匹罗星耐药性的危险性；其危险因素有三：1年内使用过莫匹罗星1年内发生过铜绿假单胞菌感染1年内用过头孢菌素各地报道耐莫匹罗星金葡金分离率差异较大，尚不清楚其是否
11、与不同地区使用莫匹罗星去定植策略不同有关：韩国5；印度6；中国6.6；西班牙11.3；美国13.2；特立尼达和多巴哥26.1；土耳其45,J Hosp Infect,2010,76(3):206-210. Jundishapur Journal of Microbiology,2012,5(4):560-563.,莫匹罗星耐药似乎呈现一种上升态势若使用莫匹罗星常规对MRSA去定植，应该重视莫匹罗星耐药的金葡菌的出现并予以监测,氯己定用于去定植,氯己定为外用抗菌剂及阳离子表面活性剂，对多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具杀灭作用（对G-菌作用较弱）氯己定除可抑菌外，也可杀灭细菌杀菌原理：主要是破坏细
12、菌胞浆膜上的渗透屏障(而非以前的假设，ATP酶失去活性而达致杀菌效果)，低浓度可导致部份胞浆渗漏，高浓度则可致胞浆凝聚变性，从而杀菌优点：刺激性较其他外用抗菌剂为低、很少出现过敏反应,注意浓溶液仍可刺激黏膜，有时会皮肤过敏，如不慎溅进眼睛，会导致角膜溃疡，流入内耳则会可导致失聪，不慎吞食会灼伤食道。此外注意不能与肥皂等阴离子表面活性剂混合使用氯己定难溶于水，一般与酸反应，制成可溶的盐以增加在水的溶解度常用的盐类有：醋酸盐(醋酸氯己定)、盐酸盐(盐酸氯己定)、柠檬酸盐(柠檬酸氯己定)、葡萄酸糖盐(葡萄糖酸氯己定)醋酸氯己定可用于术前洗手，手术部分术前准备葡萄糖酸氯己定则可用于漱口,对包括金葡菌在
13、内的广谱抗菌活性局部使用抗菌药物；抗菌活性优于碘络酮，并有良好的延续抗菌作用Lennie等研究：改进手卫生的同时对ICU所有患者氯己定擦浴，可以明显减少ICU各种耐药菌的检出率，MRSA更为明显Climo等成人ICU多中心研究：使用2氯己定擦浴可以使VREMRSA的总体检出率下降23，血流感染下降28Milston AM等PICU研究：2氯己定擦浴可以降低36菌血症的发生,The Lancet Infect Dis,2014,14(1):31-39. N Engl J Med,2013,368(6):533-542. Lancet,2013,381(9872):1099-1106.,应用氯己定
14、导致细菌耐药性改变,目前临床上尚不能有效监测氯己定敏感性变化尽管氯己定MIC值高达416 mg/L，但仍远低于常用于皮肤表面处理的有效氯己定浓度10 00040 000 mg/L研究发现，携带诸如 qacA 基因等编码膜外排泵蛋白基因的金葡菌对氯己定敏感性已下降，但其关系尚不清楚,J Antimicrob Chemother,2012,67(11):2547-2549.,氯己定擦浴去定植策略虽能降低MRSA相关血流感染发生率，但会在优势MRSA菌株(CC22)中筛选出与高氯己定MIC相关的qacA基因临床资料显示，与CC22-MRSA相比，不携带qacA基因的CC30-MRSA相关的血流感染率
15、降低更明显，考虑可能与筛选出的高氯己定MIC相关的qacA基因相关,J Antimicrob Chemother,2013,68(5):992-999.,主要内容,概念：去定植策略重症患者为什么要实施去定植策略去定植策略与细菌耐药性改变ICU感染防控应采取普遍性去定植普遍性去定植存在的争议,去定植研究方面的进展,早期研究：将经筛查后确定MRSA皮肤定植携带或感染者进行去定植治疗，结果发现对这些患者进行皮肤去定植可以降低MRSA的感染发生率，证实了针对性去定植（targeted decolonization ）的有效性近期研究扩大了患者使用去定植治疗的范围，试图探讨普遍性去定植（ univers
16、al decolonization ）对于MRSA感染患者、MRSA皮肤定植患者与未携带MRSA患者之间细菌传播以及感染控制上的意义,N Engl J Med 2013;368:533-42.,多中心、群组随机、非盲交叉研究评估每日用氯已定浸泡浴巾在预防获得性MDRO和医院获得性血流感染的发生率6家医院和骨髓移植中心，随机分组，随机采用2氯已定浸润的浴巾或非抗菌浴巾擦浴6个月期间每天评估记录两组患者的医院获得性血流感染和MDRO的感染发生率,N Engl J Med 2013;368:533-42.,7727例 例1000患者住院日MDRO的感染发生率：5.10 vs 6.6，P0.03；常规
17、使用氯已定擦浴较使用非抗菌巾擦浴MDRO感染发生率下降23%；医院获得性血流感染率：4.78 vs 6.6，P0.007；常规使用氯已定擦浴较使用非抗菌巾擦浴获得性血流感染率下降28%研究期间未发生严重皮肤不良反应,N Engl J Med 2013;368:533-42.,研究结论：对被纳入研究的所有患者均进行皮肤去定植治疗，即每日采用氯已定浸润擦浴能显著降低医院获得性多重耐药菌和血流感染发生的风险,N Engl J Med,2013,368:533-542.,N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,2009.12011.9, Huang SS,et al. a p
18、ragmatic, cluster-randomized trial.Hospitals,randomly assigned to one of three strategies, with all adult ICUs in a given hospital assigned to the same strategy.Group 1,implemented MRSA screening and isolation; Group 2,targeted decolonization (i.e., screening, isolation, and decolonization of MRSA c
19、arriers);Group 3, universal decolonization (i.e., no screening, and decolonization of all patients).,Group 3, 普遍性去定植（universal decolonization）?对所有进入ICU患者不常规进行MRSA检测筛选即进行为期5d 的皮肤去粘膜定植治疗，包括对定植率高的局部皮肤使用含抗生素药物涂抹：莫匹罗星擦拭鼻腔 2d及入住ICU期间每天用氯已定浴巾擦浴主要监测指标：MRSA培养阳性结果次要监测指标：MRSA或其他病原菌引起的血流感染,N Engl J Med,2013,368
20、:2255-2265.,A total of 43 hospitals (including (74-2) ICUs and (74,256-2647 patients),N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,结果：普遍性去定植组较其他两组（筛查隔离组、针对性去定植组）能明显降低患者MRSA感染率和其他多重耐药病原菌引起的血流感染率三组在MRSA引起的血流感染率及病死率上无明显差异研究期间有7例发生由氯已定引起的轻度皮肤瘙痒和皮疹,N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,研究结论：对于感染的防控，普遍性去定植较针对性去定植更有效,N Eng
21、l J Med,2013,368:2255-2265.,？,普遍性去定植是对所有患者进行皮肤去定植治疗，极大地减少了皮肤表面MRSA及其他病原菌的定植使患者环境微生物负荷减轻降低了患者间相互传播病原菌的可能性使MRSA及其他病原菌定植引起的自身感染、相互交叉感染及血流感染率明显降低有利于ICU感染的防控,较针对性去定植，普遍性去定植治疗启动时机更早避免了等待筛查结果而导致治疗时机拖延普遍性去定植治疗删减了针对性去定植治疗的患者病原菌筛查步骤对于一些无条件实施MDRO筛查的医院提供了好的治疗指导意见普遍性去定植为常规护理操作，只需使用一些日常基础设施无需专门培训，有利于普遍性去定植治疗工作的开展
22、,主要内容,概念：去定植策略重症患者为什么要实施去定植策略去定植策略与细菌耐药性改变ICU感染防控应采取普遍性去定植普遍性去定植存在的争议,细菌耐药问题,对1089例新入院患者进行MRSA检测，其中对莫匹罗星和对洗必泰耐药的MRSA携带者分别为231089（2.1%）和101089（0.9）经1个月莫匹罗星去定植治疗，对其敏感性的MRSA下降至44；经过1个月洗必泰擦浴去定植治疗，对其敏感性的MRSA下降至48,Antimicrob Agents Chemother. 2013,57(1):559-68.,目前尚缺乏统一标准去定义对氯已定耐药的MRSA有报告存在基因编码外排泵对氯已定耐药的MR
23、SA革兰阴性菌对氯已定敏感性确实呈现下降趋势有必要定期监测细菌对氯已定及莫匹罗星的耐药性,Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:559-68.Pediatr Infect Dis J,2013,32:124-128.Clin Infect Dis,2010,50:210-217.Clin Orthop Res,2013,471:2367-2371.,治疗成本及人员要求问题,当前放弃现行的筛选隔离及去定植治疗，选择普遍性去定植治疗，需要进行成本效益学分析来确定是否应该采用对收住危重症患者的ICU因为其特定的环境应该考虑普遍性去定植另外，普遍性去定植治疗对于消除所有接触性传播的MDRO是否切实有效还有待研究观察,Take Home Message,MDRO的高感染发生率与皮肤粘膜定植密切相关；ICU实施去定植策略可以减少相关感染普遍性去定植较现行的MDRO检测隔离及针对性去定植治疗,在降低MDRO感染发生率方面有确切依据，且易推广需要注意：普遍性去定植同时增加医疗成本及诱发耐药菌产生的风险必须承认，对ICU患者无差别的实施普遍性去定植治疗将是ICU感染防控的一个新方向,THANKS FOR YOUR ATTENTION,
