1、高磷血症的危害和治疗策略,张 凌,内 容,高磷血症的危害,1,钙磷处理优先于PTH,2,高磷血症的处理策略,2,2,3,血磷升高是CKD患者代谢失衡中心环节,3,1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516.2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.,血磷升高导致CKD患者死亡风险增加,4,该研究分别筛选了MEDLINE(1948-2010)和EMBASE(1947-2010)两大数据库中的文献，符合标准的47项研究中的327644例患者进行荟萃分析。,Pal
2、mer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127.,血磷水平与透析患者全因死亡和心血管死亡风险显著相关,5,925个透析中心、25588例终末期肾病患者、持续透析超过180天,Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.,CKD-MBD：血管钙化与骨质疏松并存,不同钙磷浓度导致人平滑肌细胞钙化情况,透析患者不同因素的全因死亡风险所有矿物质异常高磷贫血透析不充分高钙高PTH,9,中国透析患者矿物质和骨代谢紊乱：一项多中心研究,Xianglei Kong,Luxia Zhang,Ling Zhan
3、g,et al. BMC Nephrology 2012, 13:116,研究设计,全国9个省份28家透析中心参与入组2074例持续透析治疗的患者（连续透析最少3个月）血液透析治疗患者1711例，腹膜透析治疗患者363例入组时间：2006年1月到2006年6月检测指标：血磷、血钙和全段PTH水平,10,Kong et al. BMC Nephrology 2012, 13:116.,研究结果,11,HD：血液透析；DOPPS：透析预后与实践研究，DOPPS 3(2007年)，DOPPS 4(2010年),Kong et al. BMC Nephrology 2012, 13:116.,DOPP
4、S 3,DOPPS 4,HD,12,瑞典,法国,加拿大,日本,澳大利亚/新西兰,意大利,比利时,德国,美国,英国,西班牙,中国,4.6,4.8,4.8,4.7,4.9,5.0,5.1,5.2,5.3,5.7,5.5,6.2,平均值(mg/dL) =,DOPPS-4研究中各国透析患者血清磷情况,与其他国家相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平最高,血清磷不达标患者比例(%),回顾性总结我院行甲状旁腺切除术的ESRD患者134例采用多因素线性回归分析血iPTH 和年龄、性别、透析龄，血清钙、磷和碱性磷酸酶 (ALP)相关性,结 果,多因素回归分析表明，患者透析龄以及血磷、血ALP与血iPT
5、H相关透析龄每增加1月，iPTH增加4.835pg/ml (95%置信区间2.309-7.360，p=0.000）血磷每增加1 mmol/L, iPTH 增加437 pg/ml (95%置信区间154.163-719.916，p=0.003)血ALP 增加 1IU/L，iPTH增加0.516 pg/ml (95%置信区间0.233-0.798，P=0.000）,内 容,高磷血症的危害,1,钙磷处理优先于PTH,2,高磷血症的处理策略,2,2,3,持续降低血磷可显著降低透析患者死亡风险,16,纳入22937例血液透析患者的队列研究，随访至少2年。旨在评估血液透析患者实验室检查指标(甲状旁腺激素、
6、钙、磷)达标情况及其对死亡风险的影响。,Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429.,透析患者高磷血症治疗的“3D”原则,17,蛋白质摄入量与磷摄入量的大致对应情况,18,磷摄入量(mg)=78mg+蛋白摄入量（g）11.8mg,Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(3):519-530.,食物中磷的种类影响其摄入,19,在人们日常食用的食物中，磷的种类分两大类： 有机磷：动物蛋白：如肉类、蛋类及乳制品植物蛋白：如豆类(肌醇六磷酸盐，也叫植酸盐)
7、 无机磷：食品添加剂,Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:519-530.,不能完全被水解，有40%-60%的磷被吸收,容易被水解，有90%-100%的磷被吸收,通过限制蛋白质摄入控制血磷可能弊大于利,20,Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:1511-18.,死亡风险比,蛋白质摄入 血磷,蛋白质摄入 血磷 (参考值),蛋白质摄入 血磷,蛋白质摄入 血磷,死亡风险降低,死亡风险增加,最小程度校正,病例混合校正,常规透析不足以保持血磷平衡,21,1.NKF. Am
8、J Kidney Dis. 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.2.Cozzolino M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(16):2337-53.,*KDOQI指南对CKD患者饮食中磷的建议：800-1000mg/天*人体对食物中磷的吸收率在40%-100%之间*一次透析可清除体内的磷800-1000mg,各种透析方案磷清除量比较,22,Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2)137-44.,SDHD：每日短期血透； NHD：夜间血液透析；HDF：血液透析滤过；APD：自动化腹膜透析；CCPD
9、：连续性周期腹膜透析；CAPD：连续性非卧床腹膜透析,除夜间血液透析(NHD)外，其他透析治疗均不能保持血磷平衡,指南建议-使用磷结合剂控制血磷,23,CKD3-5期和5D期患者建议使用磷结合剂控制血磷,KDIGO CKD-MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76(Suppl 113)S1-130.,临床常用的磷结合剂,含铝磷结合剂，氢氧化铝，由于铝在人体蓄积易导致铝中毒，目前已很少使用。含钙磷结合剂，碳酸钙、醋酸钙，有增加血管钙化风险，使用受限制。非铝非钙类磷结合剂，如碳酸镧、司维拉姆，不含铝和钙元素，是高磷血症患者的新选择。,使用磷结合剂显著增加透析患者生存率
10、,25,纳入10044例透析患者的前瞻性队列研究，采用Cox比例风险模型分析接受磷结合剂和不接受磷结合剂治疗患者的1年全因死亡率。,使用磷结合剂治疗显著增加透析患者生存率达25%,Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:388-396.,磷结合剂的使用未被足够重视,26,由于控制血磷没有直观的临床缓解表现，因此，透析患者使用磷结合剂的依从性面临挑战。对13项有磷结合剂使用依从性数据的研究统计显示，在服用磷结合剂治疗的患者中，有22%-74%的患者(平均51%)存在依从性差的问题。服药的依从性：每日一次服用时87%,每日二次服用为81%,每日3次服
11、用时仅77%数量较大负担: 每天平均服8.3片药物，依从性不好的实际只服4.2片；,Karamanidou C, et al. BMC Nephrol. 2008;9:2.,磷结合剂假性依从性不良,当存在继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)时,骨骼中存储的磷释放入血液治疗SHPT时使用活性维生素D时因为促进肠道吸收(从60%增加到86%)也可能加重高磷血症。对磷结合剂治疗依从性好,但饮食磷限制依从性不良的患者。,福斯利诺磷结合力最强,与其他磷结合剂相比，福斯利诺磷结合力最强,28,该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。,Daugir
12、das JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,福斯利诺用药片数最少，增加患者依从性,29,Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少,体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷,*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算,福斯利诺快速降磷，疗效持久稳定,30,多中心、随机对照研究，共入组800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口
13、服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.,福斯利诺降磷疗效显著优于司维拉姆,31,该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg
14、/天, n=95）或司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。,Sprague SM, et al，Clin Nephrol. 2009;72(4):252-258.,福斯利诺高钙血症发生率极低,32,多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。,Hutchison A, et al. N
15、ephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.,福斯利诺延缓动脉钙化进展,33,随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。,Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.,福斯利诺显著改善患者生存率,34,多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组1354例18岁以上透析患者，分别给予碳酸镧(n=680)或标准治疗(n=674)，主要研究终点为全因死亡率。,Wilson
16、R, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(12):3021-3028.,内 容,高磷血症的危害,1,钙磷处理优先于PTH,2,高磷血症的处理策略,2,2,3,随着PTH增高钙,磷管理难度加大：MBD-5D研究基线数据,PTx术后钙磷管理难度减少：MBD-5D研究基线数据,DOPPS研究中各国透析患者甲状旁腺手术治疗情况,39,与其他国家相比，我国接受甲状旁腺手术治疗的患者比例最低，约2%,瑞典,法国,加拿大,日本,澳大利亚/新西兰,意大利,比利时,德国,美国,英国,西班牙,中国,412,411,384,1561,446,583,496,520,673,1328,
17、916,994,患者数=,接受甲状旁腺手术治疗患者比例(%),PTX术后高钙磷血症得到纠正,高钙透析液+骨化三醇,1.-D3 3ug，Biw. 2.瘙痒好转,-D3 3ug，Tiw. 3.骨痛、瘙痒、抽筋好转,-D3 3ug，Tiw4.-D3 4ug，Tiw,血钙,磷在靶目标内再开始VD冲击治疗,骨化三醇治疗增加钙、磷的吸收,Cinacalcet 25mg/d,26895.55,Fosrenol 1500mg/d,5例患者服用福斯利偌前后P和iPTH水平的变化,总 结,充分认识高血磷危害80%以上的透析患者都需要磷结合剂处理高PTH之前应优先降低高血磷高磷血症的改善常常是多种手段干预的结果碳酸镧是目前最为有效的磷结合剂,谢谢大家！,
