1、儿童获得性凝血障碍的诊治,山东大学.齐鲁医院鞠秀丽,一、概 述,获得性凝血障碍在儿科急性疾病中相对少见，但是常常发生在危急状态，且与原发病的病理状态有关，可由多种疾病引起，感染、失血、各种创伤、及肝功能衰竭是最常见的原因。,内源性凝血系统,外源性凝血系统,抗凝系统,完整的血管壁、正常的血流速度纤维蛋白形成保持在较低活性单核巨噬细胞（肝脏、脾脏）对血液循环中活化的凝血因子的灭活血液中的抗凝因素： TFPI 、AT-III、Haparin、蛋白C,抗凝机制,凝血与抗凝血系统保持相对平衡,血 液,不凝,凝固（血栓性疾病）,不凝（血友病）,循环,血管内,血管外,止血,（正常）,（异常）,多发性微血栓D
2、IC,出 血,消耗性凝血障碍,凝固,二、获得性凝血障碍的病因,感染创伤和大量输液VitK缺乏肝病噬血细胞综合征肿瘤性疾病,获得性的血小板疾病血管壁异常获得性抑制物体外循环医源性因素,感 染,感染是儿科疾病导致凝血障碍的重要原因。,感染,血管内皮损伤,组织因子、ET-1释放入血,凝血,内毒素,维生素K缺乏,正常儿童并不多见，慢性营养不良，特别是口服广谱抗生素的儿童仍可能发生VitK缺乏；也见于胆汁淤积性肝病、胰腺异常、吸收障碍综合征、恶性疾病和长期应用抗生素者。,主要表现是出血，婴儿期常伴颅内出血，甚至以颅内出血为首发表现。 早期PT延长，随后APTT也延长。,Van Winckel M, et
3、 al. Eur J Pediatr, 2009. Alperin JB. JAMA, 1987.,肝 病,肝脏是合成凝血因子的主要部位，肝脏疾病可导致多种凝血因子(、及纤维蛋白原)合成障碍及可能的VitK缺乏，故可引起致命性出血。肝功能衰竭导致的凝血异常应进行凝血因子的替代治疗，同时常规给予VitK的治疗。肝脏疾病还可能影响活化凝血因子的清除会进一步导致凝血障碍。,噬血细胞综合征,噬血细胞综合征是由多种病因引起的一种过度炎症反应综合征。该病病情进展迅速，病死率高。其中凝血功能障碍与该病的高病死率密切相关。,噬血细胞综合征,血小板减少,凝血功能障碍出血倾向,肝功能异常,合成凝血因子能力下降,清
4、除能力下降,低凝或高凝状态,获得性的血小板疾病,抗血小板药物：如阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷以及GPIIb/IIIa抑制剂等；尿毒症引起的血小板功能缺陷：透析或去氨加压素可改善；体外循环：可导致血小板减少、血小板破裂、血小板功能异常；骨髓增殖性疾病：常导致血小板功能异常。,Thachil J, et al. Blood Rev, 2009.Linden MD. J Thromb Thrombolysis, 2003.,获得性抑制物,凝血因子抑制物常发生在血友病，或其他接受了凝血因子治疗的患儿。一些自身免疫性疾病和肿瘤患儿也可存在获得性抑制物，例如，在Wilms瘤病人中的抗vwF抗体、SLE病人
5、中的前凝血酶抑制物、自身免疫性疾病中的VIII因子抑制物等。感染后、体外循环或外科大手术后均可出现凝血因子抑制物。若病人出现不能解释的出血，而又排除DIC或其他可以明确的病因，要考虑到该病。,医源性因素,药物：多种解热镇痛药，某些生物及酶制剂、纤溶抑制剂、糖皮质激素和少数抗生素等。大型手术、体外循环及其他医疗操作（PICC、介入治疗等）肿瘤治疗：肿瘤的溶解和破坏；骨髓抑制；继发感染；长期卧床 。医疗过程中的意外，如：溶血性输血反应； 革兰阴性菌等污染性输入；某些中药及在大量非等渗性液体输注所致的严重溶血反应等。,以DIC为例，根据6组报道平均发生率 (Williams Hematology-6
6、th Edition，Table 126-2) 1.出血表现：77.3%2.肾损害：46.4%3.呼吸道表现： 42.2%4.肝损害：39.5%5.休克： 34.5%6.CNS表现：22.8%7.血栓栓塞：22.2%8.肢端苍白：6.8%9.其它,三、凝血障碍的临床表现,四、凝血障碍的实验室检查,血小板计数凝血因子相关的检查纤溶指标自然抗凝物质凝血分子标志物血栓弹力图,血小板计数,血小板计数：血小板计数的减少或进行性下降是DIC的敏感指标，但是缺乏特异性。约98%的DIC患者存在血小板减少，需动态观察是否进行性下降。,凝血因子消耗的检查,凝血时间（CT）：DIC早期5min，晚期多延长凝血酶原
7、时间（PT） ：延长3秒以上。凝血酶时间（TT） ：延长3秒以上。活化部分凝血酶时间（APTT） ：延长10秒以上。PT和APTT正常不能排除凝血系统活化，需反复检测。纤维蛋白原(Fg) ：含量减低1.5g/L，高凝期可增高，4.0g/L。,纤溶指标,血FDP测定：FDP含量升高3P试验(血浆鱼精蛋白副凝试验 )：反映FDP，尤其是碎片X存在，阳性率较高，操作简单。阳性见于DIC早、中期。阴性见于正常人，DIC晚期及原发性纤溶。血D-D二聚体：为交联纤维蛋白特异性降解产物分子标志之一，DIC时阳性率93%，原发性纤溶阴性。纤溶酶原（PLG）：含量及活性减低。,自然抗凝物质,40%-60%的危重
8、患者和90%的DIC患者中可检测出抗凝血酶和蛋白酶C下降。抗凝血酶是主要的凝血酶抑制剂，并且在持续的凝血酶产生过程中不断消耗，其水平可以作为判断脓毒血症和DIC患者预后的有力依据。蛋白C同样能反映DIC的预后。,辅助检查-其它分子标志物,反映血管内皮细胞损伤的标志物：ET-1：内皮素-1，为最强的缩血管物质，也是重要的促凝，抗纤溶因子。凝血酶调节蛋白（TM）：为血管内皮细胞表面的一种凝血酶受体，与凝血酶结合，促使PC激活而调控血液凝固，内皮细胞受损后TM释放入血，为内皮细胞受损的特异性分子标记物。,辅助检查-其它分子标志物,反映血小板激活的标志物：血小板活化是DIC重要的始动机制，血小板被激活
9、后可释放多种代谢产物，主要包括B-TG，PF-4，GMP-140，TXB2物质的升高。血栓球蛋白（-TG）：增高对DIC具有诊断价值 颗粒膜糖蛋白（GMP-140）：血浆GMP-140增多可特异和敏感地反映血小板激活或破坏程度。,辅助检查-其它分子标志物,反映凝血因子激活的标志物： 组织因子（TF），为外源性凝血途 径的启动因子 凝血酶原片段1+2（F1+2） 纤维蛋白肽A（FPA） 纤维蛋白单体（FM） 可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）,血栓弹力图,血栓弹力图（TEG）是一种动态描记凝血形成和纤维蛋白溶解全过程的曲线图。,TEG相对于传统检测手段的优越性在于可在短时间内提供凝血、纤维蛋白
10、溶解和血小板功能等多方面的信息。,凝血异常常用的筛查试验,四、凝血障碍的治疗,凝血酶原复合物（PCC）重组因子VitK血管加压素抗纤溶药物,肝素重组活化蛋白C（aPC）抑肽酶（Aprotinin）新鲜冰冻血浆（FFP）冷沉淀纤维蛋白原（Fg）,低分子肝素,普通肝素治疗DIC的效果目前尚不确定，仅低分子质量肝素治疗DIC的疗效确切。低分子质量肝素是由普通肝素裂解或分离出的低分子碎片，其抗因子Xa与抗凝血酶活性之比为4:1，从而发挥很强的抗血栓形成作用且出血病发症少。较少引起血小板减少及功能障碍，其对AT-的依靠性较低，且不诱发AT-下降，与内皮细胞的亲和力较弱，引起肝素诱导性血小板减少及血栓形成
11、者较普通肝素少。,Sakuragawa N, et al. Thromb Res, 1993.,重组活化蛋白C（aPC）,aPC为肝内生成的、维生素K依赖性生理性凝血抑制因子，属丝氨酸蛋白酶。aPC除抗凝作用外，另外还有抗感染和抗细胞凋亡的作用。小剂量aPC（24-30ug/kgh），持续静脉滴注可明显降低脓毒症DIC患者的病死率。,Bernard GR, et al. N Engl J Med, 2001. Abraham E, et al. N Engl J Med, 2005. Barton P, et al. Pediatrics, 2004.,抑肽酶（Aprotinin）,是一种丝氨
12、酸蛋白酶抑制物，可同时抑制纤溶酶和激肽释放酶的活性，可减少XIIa的生成，进一步抑制内源性凝血途径和纤溶。,Robert H et al. Anaesthesia & Intensive Care Medicine, 2013,新鲜冰冻血浆（FFP）,FFP含有全部的凝血因子及血浆蛋白，可用于：1.多种获得性凝血因子缺乏。2.血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征。3.先天性凝血因子缺乏症。FFP的输注剂量为10-20ml/kg时，多数凝血因子水平将上升25%-50%。通常FFP的首次剂量为10-15ml/kg，维持剂量为5-10ml/kg。,冷沉淀,冷沉淀是通过冰冻血浆的融解得到的高分子血浆
13、蛋白，主要含有5种成分：因子、纤维蛋白原、vWF、纤维结合蛋白和X因子。常用于治疗血友病A、vWD、纤维蛋白原缺乏、X因子缺乏及补充纤维结合蛋白。在儿童，推荐的最初剂量为5ml/kg，随后的处理依据临床表现和实验室检查而调整。,Gibson BE, et al. Br J Haematol, 2004.,纤维蛋白原（Fg）,严重的Fg缺乏可用FFP或冷沉淀作替代治疗，也可使用Fg浓缩物，适用于急性DIC有明显低Fg血症或出血极为严重者。半衰期为100小时，在Fg血浆浓度恢复到1g/L以上或无明显纤溶亢进时，24小时后不再使用。,凝血酶原复合物（PCC）,含有因子、，活动性出血的DIC患儿，因体
14、液过量不能输注FFP时，可考虑使用PCC，该浓缩物仅含部分凝血因子，并不能纠正全方位的凝血因子缺陷。剂量为20-40U/Kg，每次以5%葡萄糖液50ml稀释，要求在30min内静滴完毕，每天1-2次。,重组因子,重组因子最初仅用于治疗产生因子或IX因子抑制物的血友病人，也有报道重组因子可以作为难治性的威胁生命的出血的抢救性治疗，如弥漫性腹腔内出血、颅内出血，或血制品不能及时供应的快速止血血栓栓塞的危险与因子增加明显相关。成人的指南推荐：当出血大于300ml/h（大约相当于儿童4-5ml/kg/h）时，而又对适当的凝血因子及血小板的替代治疗反应不佳、外科性止血无效的情况下可以使用。,Stains
15、by D, et al. Br J Haematol, 2006.,VitK,VitK缺乏的病人需要接受VitK的治疗，紧急情况可肌注，随后静脉用药。使用VitK后凝血异常纠正很快（胃肠外2-6小时，口服6-8小时）。单纯母乳喂养的婴儿，尤其是不能确定在新生儿期是否做过VitK预防者，应常规使用VitK。此外，VitK也有助于减轻凝血异常和减少出血发生时的输注。英国指南推荐在ICU的患儿静脉给予VitK 0.3mg/kg（最大10mg），每周三次，以预防VitK的缺乏。,OShaughnessy D, et al. Clin Lab Haematol, 2003. OShaughnessy D
16、F, et al. Br J Haematol, 2004.,血管加压素,高浓度的DDAVP能使正常人血浆vWF与F活性和抗原水平分别升高3-5倍，主要用于治疗型血管性血友病、轻型或者某些中间型血友病A的出血意外或小手术时的止血治疗。在许多遗传性血小板功能缺陷及相关疾病中，DDAVP也有缩短出血时间、减轻出血的作用。,抗纤溶药物,不建议在凝血病和部分DIC中使用，因为在这些情况下，停止纤溶是有害的。在伴有纤溶亢进的DIC中使用抗纤溶药物，需在血液专科医生的指导下使用。英国仅有的被批准在儿科使用的抗纤溶药物是止血环酸，它在儿科的适应症为：心脏、整形外科术后、月经过多、严重鼻纽或牙科手术后大量出血。,Levi M, et al. Br J Haematol, 2009.,总结,儿科疾病中的凝血障碍是一个复杂的过程，积极治疗原发病至关重要，凝血系统的异常需要密切关注各项凝血指标的变化，在血液专科医生的指导下选择相应的药物，防止危及生命的出血发生。,
