1、中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。,中药、天然药物注册分类及申报资料要求,注册分类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。 16的品种为新药， 7、8按新药申请程序申报。 9按
2、注册要求办理,一类 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。,是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂,单一成份的含量应当占总提取物的90%以上,二类新发现的药材及其制剂,是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂,三类新的中药材代用品,是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。,四类药材新的药用部位及其制剂,是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂,五类未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部
3、位及其制剂,是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂 其有效部位含量应占提取物的50以上,六类未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂,6.1中药复方制剂 应在传统医药理论指导下组方6.1.1来源于古代经典名方的中药复方制剂 6.1.2主治为证候的中药复方制剂6.1.3主治为病证结合的中药复方制剂等,6.2天然药物复方制剂 应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述,6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂 6.3.1包括中药和化学药品 6.3.2天然药物和化学药品 6.3.3中药/天然药物/化学药品三者组成的复方制剂,
4、七类改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂,是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂,八类改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂,九类仿制药,是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物,申报资料项目及说明申报资料项目,一、综述资料：1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献6.包装、标签设计样稿。,药学研究资料：7.药学研究资料综述。8.药材来源及鉴定依据。9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10.药材标
5、准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。,13.化学成份研究的试验资料及文献资料。14.质量研究工作的试验资料及文献资料。15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16.样品检验报告书。17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,药理毒理研究资料：,19.药理毒理研究资料综述。20.主要药效学试验资料及文献资料。21.一般药理研究的试验资料及文献资料。22.急性毒性试验资料及文献资料。
6、23.长期毒性试验资料及文献资料。,24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25.遗传毒性试验资料及文献资料。26.生殖毒性试验资料及文献资料。27.致癌试验资料及文献资料。28.动物药代动力学试验资料及文献资料。,临床试验资料：,29.临床试验资料综述。30.临床试验计划与方案。31.临床研究者手册。32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33.临床试验报告。,中药新药的药效学研究 （20号资料）,一、概念： 以中药为对象，用现代药理学的实验方法与手段，研究药物在动物体内或组织内的作
7、用规律，判断药物对某疾病的治疗作用。 （ 19 、20、21号资料）,二、目的：1、为新药审评提供实验室依据，做出科学的有效性评价。2、为临床研究奠定基础。3、为工艺筛选提供依据。,三、特点：,1、可进行重复的伤害性试验。2、来源于临床，成功的机率较大。3、多靶点、多作用。4、人与动物有区别。,四、基本要求：,1、研究者资质：主要负责人具有药理毒理专业高级技术职称。2、资料封面：负责人签字，单位盖章。3、试验环境：动物使用合格证（GLP）。4、仪器、试剂：符合要求。,5、动物：生产合格证、检验合格证。6、药物：中试产品。7、记录：详尽（试验过程、数据、室温、湿度、签字等）8、结果：统计处理。9
8、、结论：科学、客观、真实、合理。,五、实验设计（以六类为例）,1、基本原则：病证结合，以病为主（主治）以病的病理生理为基础设计试验项目与指标选择。以整体试验为主，必要时配合体外试验。符合中医药基本理论。两种以上动物。,2、动物选择：,健康动物，可按月龄或体重。模型动物。如高血压、糖尿病。动物性别：如热板法镇痛 抗炎试验适合病种特点:如小儿幼年动物,3、动物分组：,正常空白组模型空白组三个剂量组（大、中、小；等比、等差）阳性对照组假手术组（必要时）,4、剂量换算：,体表面积换算法,5、阳性药选择,根据试验需要选择，中药优先。模型用阳性药最好与临床对照药一致。正式生产品种，准字号药。多设为中剂量。
9、提供依据。,6、试验方法选择,以主治病模型为主，要求两种动物。根据主治症候设计，要求两种方法。,7、给药途径：,与临床给药途径相吻合,8、指标选择:,特异性敏感性重现性客观性,9、数据要求,以定量指标为主。在特殊情况下可用定性指标。,10、数据处理,统计学处理。以表表示（三线表），可加图表示。,动物模型：根据中医的证或西医的病选择 脾虚证（素体虚弱或饮食不节、思虑过度、过劳过逸、湿邪过盛等）1、模型： 1）病因模型：苦寒泻下法大黄 耗气破气法运动 过食肥甘法饮食 饥饱失常法饮食 限制食量法饮食 偏食酒醋法酒醋2）病理模型：利血平法副交感神经功能亢进 新斯的明法脾阳虚证3)病证结合模型：病证,2
10、、观察指标：1）一般体征：症状、体重、大便、食量等；2) 脾主运化：胃肠运动、消化液分泌、小肠吸收、代谢、胃肠激素等；3）脾为之卫：全身免疫功能非特异性免疫、细胞免疫、体液免疫、 胃肠屏障功能胃肠黏膜、上皮细胞和细胞器的病理形态和组织化学，测定胃壁微循环血流、胃壁结合黏液含量、胃黏膜电位差及胃组织的PGE2含量4）脾主肌肉：肌电图，血清肌红蛋白含量及相关酶活性，骨骼肌纤维的组织学和组织化学5）脾主统血：血常规、血液流变学、微循环,举例：,大黄脾虚模型：1、原理：大黄含蒽醌类衍生物，在小肠吸收后在体内变成大黄素，再由大肠分泌进肠腔，大黄素刺激肠蠕动增加而致腹泻。2、剂量：1）大黄水煎剂，小鼠16
11、.752.6克/公斤，540天 大鼠20.754.6克/公斤，430天 家兔16.7172.1克/公斤，1次2）15大黄粉悬液，大鼠613.3克/公斤，810天,3、方法： SD大鼠180200克，雌雄各半。 按体重分为正常空白组、模型空白组、大、中、小三剂量组及阳性组，共六组。 每日上午灌胃给予200大黄水提液2ml/100g(前一组给等容积蒸馏水）1次，连续14天。 于第814日每日下午(除前二组给予等容积蒸馏水外）灌胃给予受试药物1次，连续7天。,每日观察症状、体征、食量、粪便等，每星期称取体重1次 末次给药后次日眼眶取血分离血清，按试剂盒操作说明测定血清胃泌素、淀粉酶； 并颈椎移位处死
12、动物，系统解剖，取脾脏、胸腺称重，计算脏器系数。,4、结果： 该药可改善大黄脾虚大鼠部分症状，可以显著增加血清胃泌素和血清淀粉酶含量，对脾虚大鼠体重和免疫器官重量有一定增重作用趋势。,1、动物模型1）应激性胃溃疡模型：如束缚、冷冻、饥饿、烫伤等。2）幽门结扎法溃疡模型：结扎幽门。3）药物性溃疡模型：利血平、吲哚美辛、阿司匹林。4）化学性溃疡模型：乙酸、无水乙醇、盐酸、氢氧化钠。 以上溃疡模型，除乙酸溃疡模型，其他均为急性溃疡模型，前者通常作为观察药物对溃疡的愈合作用，后者则作为观察药物对溃疡发生情况及程度的影响。,胃溃疡,2、观察指标：1）溃疡面积（溃疡两径相等者用公式：r2，两径不相等者：r
13、1r2）或溃疡体积（用溃疡凹面能盛生理盐水的量来计算）、溃疡愈合率；2）溃疡指数（轻重程度。长径大于1mm者，直接测量长度，每1mm为1分，宽径大于1mm计分加倍；若长径宽径均小于1mm，按溃疡点计，每点计0.5分。每动物累计总分即溃疡指数。）、溃疡发生率（发生情况。溃疡发生的动物数占试验动物数的百分比。）；3）胃黏膜出血程度（“”分级）,举例,慢性乙酸溃疡模型1、原理：在大鼠胃的浆膜下或浆膜面注射或浸润一定量的乙酸，由于乙酸的腐蚀作用致胃黏膜损伤而造成溃疡。2、方法： 造模：大鼠禁食24h，自由饮水，乙醚麻醉，常规消毒开腹，轻轻将胃取出，在腺胃部前部窦体交界处注入30乙酸0.03ml于浆膜下
14、，缓慢出针，勿使乙酸流出。用生理盐水冲洗胃壁创面，将胃送入腹中，缝合腹壁创口。术后常规喂养，术后35日可形成溃疡。溃疡一般呈圆形或卵圆形，但有时也不规则。,观察：一般术后的次日即可分组进行给药治疗。 观察完毕后，杀死动物，剖腹，结扎幽门及贲门， 用1甲醛溶液10ml注入胃内，将胃放入同一浓度 甲醛溶液中10min，使胃的内外层固定以便测量。 然后沿胃大弯将胃剪开，用自来水洗去胃内容物， 将胃平铺于白纸上，观察并测量溃疡面积。,3、注意点： 技术操作过程应严格消毒，笼具也应消毒，以免术后感染影响药物的观察治疗。 注射的部位要求一致，酸的量也要准确，确认乙酸注入浆膜下。发现有误者应弃去，以免影响结
15、果。 溃疡的大小与注射乙酸量的大小有关。操作过程应严格掌握，否则形成溃疡差异较大。也可以采用乙酸浸润造模，用直径为5.5mm的圆形滤纸沾满冰醋酸贴在胃壁膜表面30s，同法重复1次，也可形成典型的溃疡。,4、例如：取180200克SD大鼠，雌雄各半，按上述方法造模，次日分层随机分组，给予受试药物10ml公斤，每日一次，连续10天，第十一天处死动物，取胃按上法处理及计算溃疡面积，进行统计学分析。,例题：有一老中医经验方，治疗慢性胃溃疡脾虚型，为探索其疗效，请进行药效学试验设计。一、模型试验：1、脾虚乙酸胃溃疡复合模型 1）方法：取180200克SD大鼠若干只，除10只作为正常空白组外，余者均灌胃给
16、予200大黄水提液2ml/100克，连续10天。于第八天下午按乙酸胃溃疡方法造模。 试验第11天按体重分层分为模型空白组、大、中、小三剂量组，阳性对照组（中药、西药），共7组。分别灌胃给予受试药物，连续710天。 末次给药后次日眼眶取血分离血清，试验结束后处死动物测定相关指标。,2）指标：每日观察症状、体征、食量、粪便等；每星期称取体重1次；按试剂盒操作说明测定血清胃泌素、淀粉酶；系统解剖，取脾脏、胸腺称重，计算脏器系数；计算溃疡面积,2、利血平溃疡模型：1）方法:取160180克SD大鼠70只，按体重分层分为正常空白组、模型空白组、大、中、小三剂量组，阳性对照组（中药、西药），共7组。除10
17、只作为正常空白组外，余者分别灌胃给予受试药物，连续7天。 7天后均禁食24h，自由饮水，腹腔注射利血平5mg/kg，18h处死动物，测定相关指标。,2）指标：溃疡面积溃疡指数溃疡发生率,二、其他试验,1、镇痛试验（二项）2、抗炎试验（二项） 3、免疫功能试验（二项）4、止血试验5、幽门螺旋杆菌试验,六、资料撰写,1、摘要2、关键词3、前言（说明药物的功效、主治、来源、实验目的等）4、试验材料：动物、药物（受试物、阳性药）、试剂、仪器等。5、试验方法与结果：以主症次症 以病因、病机7、小结8、结论与分析,一般药理学研究（21号资料）,一、概念：1、广义：除主要药效学以外广泛的药理学研究，含安全药
18、理学、次要药理学。2、狭义：限于安全药理学（本研究内容）,二、目的：,1、确定受试物可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应；2、评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；3、研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。4、为临床研究和安全用药提供信息5、为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。,三、适应类别：,1、一、二、四、五类必做，六类2、3必做2、上类根据具体情况而定3、六类1项可提供文献资料或免做,四、基本原则：,（一）实验管理 尽可能执行 “药物非临床研究质量管理规范”（GLP）（二）具体问题具体分析 中药、天然药物的情况复杂，应遵循“具体问题
19、具体分析”的原则。 （三）试验设计 应符合随机、对照、重复的基本原则。,五、基本内容：,（一）受试物 中试或中试以上规模 的样品，并注明其名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。 （二）生物材料 1常用的实验动物 小鼠、大鼠、犬等。常用清醒动物进行试验。麻醉动物，应注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控制。2常用的体外生物材料 离体器官、组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。（活性特点、机制）,（三）样本数和对照,1、每组小鼠和大鼠数一般不少于 10 只， 犬一般 不少于 6 只。2、雌雄各半，当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。 3、空白、阴性对照，必要时还应设阳性对
20、照。,（四）给药途径,1、与临床用药途径一致。2、如采用不同的给药途径，应说明理由。,（五）剂量或浓度,1、体内研究：至少应设三个剂量组。 低剂量=药效学的有效剂量， 高剂量以不产生严重毒性反应为限。 2、体外研究：应尽量确定受试物的剂量-反应关系。 受试物的上限浓度应不影响药效结果。,（六）给药次数和检测时间,1、 一般单次给药。2、如果药效作用在给药一段时间后才出现，或有安全性问题，可合理设计给药次数。3、根据药效学、药代动力学特性，选择检测参数的时间点。,（七）观察指标,1、对重要生命功能系统的安全药理学研究 中枢神经系统、心血管系统 、呼吸系统的影响。 11 中枢神经系统 1.1.1
21、一般行为表现：姿势、步态，有无流涎、肌颤及瞳孔变化等；1.1.2 定性和定量：自发活动、机体协调能力，及与镇静药物的协同/拮抗作用。 如出现明显的中枢兴奋、抑制或其他中枢系统反应时，应进行相应的体内或体外试验的进一步研究。,12 心血管系统 1.2.1 血压：给药前后收缩压、舒张压和平均动脉压1.2.2 心电图：给药前后QT 间期、PR 间期、ST 段和 QRS 波等和心率等的变化。 治疗剂量出现明显血压或心电图改变时，应进行相应的体内或体外试验的进一步研究。,13 呼吸系统 测定并记录给药前后的呼吸频率、节律和呼吸深度等。 治疗剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应的体内或体外试验的进一
22、步研究。,2、追加或补充的安全药理学研究,在各实验中（动物、人）有不良反应时，或能预测不良反应时，应适当选择追加和/或补充安全药理学研究内容，以进一步阐明产生这些不良反应 的可能原因。 下述项目无需全部进行研究，可在综合分析非临床和临床资料基础上，根据实际情况选择相应的研究项目。,21 追加的安全药理学研究,2.1.1 中枢神经系统：行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等的影响。 2.1.2 心血管系统：心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等的影响。 2.1.3 呼吸系统：气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响。,22 补充的安全药理学研究,2.2.1 泌尿系统：肾功能尿量、比重、
23、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质，细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测。 2.2.2 自主神经系统：与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等的检测。,2.2.3 胃肠系统：胃液分泌量、 pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等的检测。 2.2.4 其他器官系统 ：潜在的依赖性，对骨骼肌、免疫和内分泌功能的影响等，但出于对安全性的关注时，应考虑药物对这些方面的影响。,（八）结果及分析,1、根据试验记录，用合适的统计方法，对结果统计分析，同时应注意对个体试验结果的评价。2、分析受试物的一般药理作用，应结合其他毒理、药效及质量可控性试验结果，进行综合评价。,谢谢,
