1、河北医科大学第二医院 邢丽娜,ITP诊治进展,目录Contents,ITP疾病概况,指南解读,ITP治疗药物研究进展,7/21/2018,1910年 Wright 第一次观察到血小板产生于巨核细胞,James Homer Wright, 瑞氏染色发明者,7/21/2018,骨髓巨核细胞,7/21/2018,骨髓产板巨核细胞,7/21/2018,巨核细胞成熟过程,红系瀑式生成单位 (E-BFU),粒红单巨系集落形成单位 (GEMM-CFC),多能造血干细胞,巨系-CFC,核内有丝分裂形成多倍体,不成熟的巨核细胞,成熟的巨核细胞,血小板,16N,7/21/2018,原发免疫性血小板减少症（Prim
2、ary Immune Thrombocytopenia, ITP）,既往称：特发性血小板减少性紫癜约占出血性疾病总数的1/3,不同性别、年龄人群平均年发病率 (n=1145),7/21/2018,临床表现,出血症状一般与血小板计数负相关部分重度血小板减少患者无出血症状或仅轻度出血老年患者出血发生率明显高于年轻患者,7/21/2018,ITP患者外周血涂片-无血小板,7/21/2018,ITP骨髓涂片-巨核细胞增生,成熟受阻,发病机制,对自身抗原免疫耐受缺失血小板生成减少血小板破坏增多,7/21/2018,Autoantibody mediated destruction,Platelet De
3、struction,Platelet Production,T-Cell mediated destruction,Cines DB, Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.,ITP发病机理示意图,7/21/2018,骨髓,脾脏,A,B,- PLT,Platelet Rate,A,B,C,654321,正常,ITP发生,慢性ITP旧模式,慢性 ITP + TPO,正常PLT破坏,C,慢性 ITP新模式,循环池,血小板,血小板生成不足是慢性ITP的重要发病机制,7/21/2018,发病机制新观点,抗原刺激APC自身T细胞激活TH1优势B细胞
4、扩增抗血小板抗体脾巨噬细胞破坏抗体和激活的淋巴细胞攻击巨核细胞巨核细胞凋亡异常产板减少CTL细胞杀血小板,目录Contents,ITP疾病概况,指南解读,ITP治疗药物研究进展,诊断要点,血小板计数减少，形态无异常脾脏不大骨髓检查：巨核细胞增多/正常，成熟障碍排除继发性血小板减少药物相关性血小板减少病毒（HIV、HCV）相关性血小板减少继发于SLE、MPD的血小板减少务必注意血栓栓塞：诊断时！PIT升高后！,诊断要点,特殊实验室检查： 血小板抗体检测（MAIPA法和流式微球法） 检测抗原特异性自身抗体的特异性较高 鉴别免疫性与非免疫性血小板减少 血小板生成素（TPO）不作为常规检测 有助于鉴别
5、ITP与不典型AA或低增生性MDS,疾病分期,新诊断ITP：确诊后3个月以内持续性ITP：确诊后312个月血小板持续减少慢性ITP：血小板减少持续超过12个月重症ITP：血小板10109/L，出血症状难治性ITP：脾切除无效或复发 需治疗以降低出血危险 除外其他原因,2012年指南,1996年指南,治疗原则,随访观察：血小板30109/L，无出血表现，不从事增加出血危险的工作或活动增加出血风险的危险因素：年龄和患病时间血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血压外科手术或外伤感染必须服用抗凝药物,紧急治疗,重症ITP（血小板计数10109/L），活动性出血或需要急诊手术方案：血小板输注IVIg1
6、.0 g/(kgd)23天和/或甲基强的松龙(1.0 g/d3天)其他方案重组人活化因子（rhFa）,新诊断ITP的一线治疗,短程肾上腺糖皮质激素：泼尼松剂量从1.0mg/(kgd)，稳定后剂量快速减少至最小维持量（15mg/d），不能维持考虑二线治疗HD-DXM，40mg/d4d，无效者半月后可重复静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗,成人ITP的二线治疗,脾切除*：正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延6个月以上（新指南：12个月！）（4岁禁忌）强的松有效，维持量30mg/d糖皮质激素禁忌药物治疗利妥昔单抗#，TPO和TPO受体激动剂，硫唑嘌呤，环孢素A，达那唑，长春碱类,*Godeau B, e
7、t al. Blood. 2008;112:999-1004.# Gudbrandsdottir S, et al. Blood. 2013,121:1976-81. Saleh MN, et al. Blood. 2013, 121: 537-45.,不同措施治疗ITP的起效时间,Bussel JB, Provan D, Kovaleva L, et al. Lancet. 2009;373(9664):641-648.Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Senecal FM, et al. Lancet. 2008;371(9610): 395-403.Wang
8、SJ, Yang RC, Zou P, et al. Int J Hematol. 2012; 96(2):222-2228.Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, et alAnn Intern Med. 2007;146:25-33,联合治疗,地塞米松联合利妥昔单抗血小板生成素联合利妥昔单抗地塞米松联合血小板生成素,7/21/2018,中华血液学杂志2009,30(9):647-648,疗效判断,完全反应（CR）：治疗后血小板100109/L且无出血 有效（R）：治疗后血小板30109/L且比基础血小
9、板增加2倍，且无出血无效（NR）：治疗后血小板30109/L或比基础血小板增加不到2倍，或有出血 在定义CR或R时，应至少检测2次，其间至少间隔7天,目录Contents,ITP疾病概况,指南解读,ITP治疗药物研究进展,7/21/2018,TPO 肽类似物,特比澳（rhuTPO）Fab 59Peg-TPOmp罗米司亭 (AMP2, AMG 531, Nplate),伊屈泼帕 (SB497115, Promacta, Revolade)E5501 (AKR-501)LGA-4665NIP-004,NIP-022butyzamide,TPO 非肽类似物,7/21/2018,TPO 治疗ITP的作
10、用机制,抗血小板抗体攻击巨核细胞,-抗血小板抗体,淋巴细胞攻击巨核细胞,巨核细胞凋亡,TPO解救,7/21/2018,巨核细胞胞浆,STAT,P,P,RAS/RAF,MAPKK,p42/44,SOS,GRB2,SHC,细胞膜,未活化受体,活化受体,信号传导,TPO/AMG531: 作用机制,AKT,7/21/2018,STAT,P,P,RAS/RAF,MAPKK,p42/44,SOS,GRB2,SHC,Eltrombopag/AKR501: 作用机制,Eltrombopag,并非经AKT ?,未活化受体,活化受体,巨核细胞胞浆,信号传导,TPO受体,细胞膜,7/21/2018,TPO及类似物的作用机理,TPO/rhTPO TPO受体罗米司亭艾曲波帕 非活性型受体 受点活性型受体,细胞膜细胞质,信号传导血小板水平提升,7/21/2018,其他新药,SYK抑制剂：R788，减少巨噬细胞破坏血小板（口服）抗CD40L单克隆抗体：用于慢性难治性ITP(CD40L是T细胞依赖性B细胞扩增的关键因子),7/21/2018,谢谢！,
