1、注射剂的定义注射剂的分类注射剂的特点,注射剂（injection）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,溶液型注射剂 乳剂型注射剂 混悬型注射剂 注射用无菌粉末,优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高,第一节 概述,项目五 注射剂的生产工艺,项目五 注射剂的生产工艺,一、注射用原辅料二、注射用溶剂三、注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水注射用油其他
2、注射用溶剂,必须符合中国药典2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,项目五 注射剂的生产工艺,二、注射用溶剂注射用水 纯化水经蒸馏所得的水 1. 质量要求,无菌无热原澄明度安全性,渗透压pH稳定性降压物质（安全）,项目五 注射剂的生产工艺,2 . 注射用水制备方法工艺流程 （1）原水处理 自来水处理成为纯化水方法 A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法,原水,纯化水,注射剂用水,灭菌注射用水,项目五 注射剂的生产工艺,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或65以上
3、保温循环或4以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程:,项目五 注射剂的生产工艺,离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。化学纯度高设备简单耗能小，成本低,项目五 注射剂的生产工艺,常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、 混合树脂床串联,阳离子交换树脂：氢型：RSO3- H+钠型（稳定）Na+,阴离子交换树脂：氢氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（稳定）： Cl-,处理原水的流程：阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生-强酸、碱,项目五 注射剂的生产工艺,混合树脂床串联,项目五 注射剂的生产工艺,B.
4、电渗析法 成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万cm 原理：,负极,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,项目五 注射剂的生产工艺,C.反渗透法（图示） 半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离,1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜,纯水,盐溶液,施加的外压力,项目五 注射剂的生产工艺,（2）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,项目五 注射剂的生产工艺,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排
5、出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔,项目五 注射剂的生产工艺,项目五 注射剂的生产工艺,（3）注射用水的收集与贮存 1. 初馏液不要 2. 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3. 80C以上保温、65C 以上保温循环或于4C 以下无菌状态下贮存 4. 12内小时用完,项目五 注射剂的生产工艺,注射用油 常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2 碘 值为120-140 皂化值188-200 相对密度0.916-0.922 折光率1.472-1.476,项目五 注射剂的生产工艺,其他注射用溶剂 1. 亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1，2-丙
6、二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯,项目五 注射剂的生产工艺,三、 注射用附加剂 1 .抗氧剂 2 .抑菌剂 3 .局部止痛剂 4 . pH调节剂 5 . 等渗调节剂 6 .其他附加剂,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂常用的抑菌剂,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂常用的局部止痛剂,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂常用的pH值调节剂,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂常用的等渗调节剂,常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖,渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法 氯化钠等渗当
7、量法,项目五 注射剂的生产工艺,1冰点降低数据法,2氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示,项目五 注射剂的生产工艺,配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算） 解：1.利用冰点降低数据法： 100ml该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。 2.利用氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002% 5.4g,【课堂讨论】,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂常用
8、的其他附加剂,项目五 注射剂的生产工艺,第三节 注射剂的制备,注射剂的生产工艺流程,纯化水,原辅料,注射剂成品,安 瓿,饮用水,原水处理,配制,粗滤,注射用水,干燥灭菌,精滤,灌装,冷却,熔封,灭菌检漏,质量检查,包装,印字,蒸馏,过滤,洗瓶,过滤,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求,项目五 注射剂的生产工艺,无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂容器 安瓿 西林小瓶 输液瓶 软包装,一、注射剂容器和处理方法,项目五 注射剂的生产工艺,安瓿 种类 有颈安瓿 SFDA强制推行使用 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色 玻璃种类 1. 中性
9、玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 2. 含钡玻璃 耐耐碱性能好 3. 含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀,项目五 注射剂的生产工艺,安瓿的处理 1.洗涤 洗涤的步骤 洗涤的方式 丢水洗涤法：三次， 5ml 加压喷射气水洗涤法（质量高）气-水-气-水 （4-8次），大安瓿 超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水,项目五 注射剂的生产工艺,安瓿的处理 2.干燥或灭菌 干燥 120-140 C 灭菌 180 C，90分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱,项目五 注射剂的生产工艺,加压喷射
10、气水洗涤机,隧道式红外线干燥箱,项目五 注射剂的生产工艺,原辅料的准备 1原辅料的选用 原料药 必须达到注射用规格 辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格2投料计算,二、注射剂的制备,项目五 注射剂的生产工艺,投料计算,项目五 注射剂的生产工艺,注射液的配制 方法 稀配法 全部原料药物加入全量溶剂中 浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度 用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等,项目五 注射剂的生产工艺,注射液的滤过 1滤过的概念 2滤器的种类 3滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压
11、b. 加压滤过 c. 减压滤过,借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程,a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器,项目五 注射剂的生产工艺,垂熔玻璃滤器,砂滤棒,项目五 注射剂的生产工艺,微孔滤膜滤器,项目五 注射剂的生产工艺,板框压滤机,钛滤器,项目五 注射剂的生产工艺,加压滤过装置,减压滤过装置,项目五 注射剂的生产工艺,注射剂的灌封 灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间 熔封 要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封对于易氧化药物：,通N2或C
12、O2,灌注药液,通N2或CO2,熔封,项目五 注射剂的生产工艺,三、注射剂的灭菌 灭菌 灌封后12小时内必须灭菌 常用方法 流通蒸汽灭菌法 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法 检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机,项目五 注射剂的生产工艺,定义,灭菌目的,灭菌（sterilization）物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的过程。,以除去或杀灭芽孢为标准，同时保证药物制剂稳定性、治疗作用及安全性。,项目五 注射剂的生产工艺,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿热灭菌法,滤过除菌
13、法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,项目五 注射剂的生产工艺,物理灭菌法 1. 干热灭菌法（热穿透力较差） 火焰 物品与用具 干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品 2. 湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌 消毒 低温间歇式灭菌 对热敏感制剂 热压灭菌,项目五 注射剂的生产工艺,3. 射线灭菌法 辐射灭菌 不耐热 紫外线灭菌 （紫外线和臭氧）：空气灭菌 微波灭菌 不耐热4. 滤过除菌法（机械除菌） 0.22m或0.3m的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽
14、胞0.5m）,项目五 注射剂的生产工艺,项目五 注射剂的生产工艺,化学灭菌法 1. 气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 2. 药液灭菌法 常用灭菌药液,项目五 注射剂的生产工艺,无菌操作法,定义 整个过程在无菌条件 条件 在无菌操作室或无菌柜内 一切用具、材料以及环境， 灭菌法 采用层流洁净工作台适用物质 不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。,层流洁净工作台,项目五 注射剂的生产工艺,四、注射剂的质量检查澄明度检查 存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置 伞棚式安瓿检查灯检查方法 手持安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液
15、剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视,项目五 注射剂的生产工艺,项目五 注射剂的生产工艺,装量检查 标示量2ml 取样5支 标示量 250ml 取样3支 标示量50ml 最低装量检查法检查 热原检查 无菌检查 降压物质检查 其他检查,项目五 注射剂的生产工艺,第三节 注射用冻干制品,定义,应用方法,适合药物,配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。,注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。,抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。,项目五 注射剂的生产工艺,一、注射用冻干制品的制备工艺,定义,适用对象,极不稳定的药物,采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。,项目五 注射剂的生产工艺,分装,再干燥,升华干燥,药液,安瓿或小瓶,预冻,封口,质检,成品,注射用冻干制品的制备工艺,冷冻干燥常用冷冻机,项目五 注射剂的生产工艺,冷冻干燥机,项目五 注射剂的生产工艺,冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法,项目五 注射剂的生产工艺,
