1、,LOGO,第一章 药物效应动力学,药物作用与方式,药物作用双重性,药物效应动力学,一、药物基本作用,是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制。,（ drug action ）,是指继发于药物作用之后所引起机体器官原有功能的变化。,（ drug effect ）,兴奋抑制,一、药物基本作用与方式,药物作用,药物作用方式,局部作用与吸收作用药物吸收入血以前，在用药局部产生的作用称为局部作用。药物从给药部位吸收入血后，分布到机体各组织器官而产生的作用称为吸收作用或全身作用。药物作用的选择性 机体不同组织器官对药物的敏感性是不一样的，大多数药物在治疗剂量时只对某组织器官有明显作用，而对其他组织
2、器官无作用或无明显作用，这种特性称为药物作用的选择性。,二、药物作用双重性,指不符合用药目的或给病人带来痛苦与危害的反应。,（ adverse reaction ）,二、药物作用双重性,二、药物作用双重性,二、药物作用双重性,松驰平滑肌,扩瞳,阿托品(atropine),缓解胃肠绞痛,便秘,视力模糊,检查眼底,治疗作用,副作用,二、药物作用双重性,药物作用结果,因此，对有停药反应的药物，如长期应用不可突然停药，应逐渐减量，以避免发生严重的停药反应。,药物作用结果,药物作用结果,20世纪50年代，默利尔公司上市美国使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮肤干燥、脱皮、脱发、乳房增大、阳痿
3、和白内障（发生率1%）1000余例；20世纪60年代初期，德国、加拿大、日本、英国、澳大利亚等17个国家发生了震惊世界的“反应停事件”。12000名孕妇因用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐导致“海豹肢畸形”；20世纪60年代末70年代初，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴病和肠炎，使7865人发生了亚急性脊髓视神经病（SMON），严重者失明；20世纪70年代，美国使用己烯雌酚治疗先兆流产，导致所生下的女儿在少女期发生阴道腺癌300余例,知识链接震惊世界的药害事件,1自愿呈报系统这是一种自愿而有组织的报告系统，是由国家或地区设立的专门的药物不良反应监测中心，通过监测报告把大量分散的
4、不良反应病例收集起来，再经加工、整理、因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈给监测报告单位以保障用药安全。目前，世界卫生组织国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法2集中监测系统集中监测系统是指在一定时间、一定范围内根据研究目的分为病源性监测和药源性监测。病源性监测是以病人为线索，了解病人用药及不良反应情况。药源性监测是以药物为线索，对某一种或某几种药物的不良反应进行监测。我国集中监测系统采用重点医院监测和重点药物监测相结合的监测系统。,知识链接药物不良反应监测方法,三、量效关系,三、量效关系,（maximal dose）,（minimal toxic dose）,三、量效关系,（
5、effective dose ）,极量虽然比治疗量大，但比最小中毒量要小。因此极量对于大多数人并不引起毒性反应，但由于个体差异或对药物的敏感性不同，个别病人也有引起毒性反应的可能。,三、量效关系,是反映药物安全性的另一个参数，指治疗浓度的范围，即介于最小有效浓度和最小中毒浓度之间的血药浓度。是根据药物的药效及毒性的量效曲线提出的量化安全指标。治疗窗的大小即治疗浓度的范围，该范围的高低限比值超过5则表明其安全性较高。,知识链接治疗窗（therapeutic window）,三、量效关系,三、量效关系,三、量效关系,各种利尿药的效价强度和最大效应比较,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,Log C
6、,最小有效浓度（minimal effective concentration）,效能(efficacy)最大效应(maximal effect, Emax),半最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect, EC50),斜率,较陡：药效较剧烈,较平坦：药效较温和,E,曲线分析(analysis of the curve)：几个特定位点,三、量效关系,某药A其药品说明书上表明在同类药中效能最高，某药B其药品说明书中表明在同类药物中效价最高，它们分别表明的意义是什麽？对临床选药有何指导意义？,课堂讨论理解效能和效价的临床意义,A药在同类药中能够达到
7、的效应最大，B药达到一定效应时在同类药中所用剂量最小。 在临床上如果需要达到最大药效就选择A药，如果达到一定效应即可，而希望用药剂量较小就选择B药。,课堂讨论,反应数%,死亡数%,对数剂量,对数剂量,半数有效量（median effective dose , ED50 ),半数致死量（median lethal dose , LD50 ),三、量效关系,三、量效关系,ED50 is the dose of a drug at which 50% of the population occur positive reaction. The lower the ED50, the more pot
8、ent the drug.,引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。,（median effect dose, ED50）,三、量效关系,LD50 is the dose of a drug to cause 50% of the experimental animals to die. The lower the LD50, the more toxic the drug.,引起50%实验动物死亡的药物剂量。,（ median lethal dose, LD50 ）,LD50 is the index to measure the toxicity of drug, but it is
9、not a exactly one, the therapeutic index should be considered.,三、量效关系,Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50.,药物的半数致死量与半数有效量的比值。,（therapeutic index, TI）,TI,LD50,ED50,3,四、药物作用机制,一、药物作用的非受体途径,四、药物作用机制,是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性与神经递质、激素、自身活性物质及药物发生结合，产生特定的生物效应。,二、药物作用的受体途径,四、药物作用机制,与受体特异性结
10、合的物质称为配体。受体均有其相应的内源性配体，药物为外源性配体。,四、药物作用机制,敏感性 受体分子只占细胞的极微小部分 ，而D-R复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。特异性 药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。饱和性 受体数目有限，配体与受体结合表现出最大效应和竞争性抑制现象，具有饱和性。可逆性 配体与受体的结合是可逆的，配体可从配体-受体结合物中解离出来，也可被其他特异性配体置换。变异性 同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。,知识链接受体类型及主要特点,四、药物作用机制,药物与受体结合后，产生相互作用而启动一连串生理、
11、生化反应，引起药理效应，必须具备两个条件：一是药物与受体相结合的能力，即亲和力（affinity）；二是药物与受体结合后激活受体，产生效应的能力，即内在活性（intrinsic activity）。,四、药物作用机制,药物与受体的亲合力和内在活性的大小是影响药物效应强弱的两个重要因素。当药物与受体亲合力相等时，药物的最大效应取决于它们内在活性的强弱；当药物的内在活性相等时，药物的效价强度取决于它们和受体亲合力的大小,四、药物作用机制,亲和力（pD2）不同，内在活性相等,四、药物作用机制,指既与受体有较强的亲和力，又有较强内在活性的药物。,四、药物作用机制,（agonist）,药物的分类,四、药
12、物作用机制,指虽与受体有较 强的亲和力，但无内在活性的药物。,（ antagonist ）,非竞争性拮抗剂C不与激动剂A竞争受体，但它与受体结合后，可使激动剂A亲和力和内在活性降低，即不仅使激动剂A的量-效曲线右移（b）,竞争性拮抗剂B与激动剂A竞争与受体的结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动剂A的量效曲线右移（a），但最大效应不变,四、药物作用机制,指与受体有一定亲和力，但内在活性较弱的药物。单独应用时，其与受体结合后只能产生较弱的效应，即使浓度增加，也不能达到完全激动药那样的最大效应。相反，当与激动药合用时，却因占据受体而能拮抗激动药的部分效应。,如喷他佐辛可引起较弱的镇痛效应，但
13、与吗啡合用时，可对抗后者镇痛效应的发挥,四、药物作用机制,受体的数目增加、亲和力增加或效应力增强称为向上调节。受体向上调节后对配体非常敏感，效应增强，此现象称为受体超敏性。,（ up regulation ）,受体的数目减少、亲和力减低或效应力减弱称为向下调节。受体向下调节后对配体反应迟钝，药物效应减弱，此现象称为受体脱敏。,（ down regulation ）,受体的调节,四、药物作用机制,例如长期服用三环类抗抑郁药的病人，提高中枢去甲肾上腺素及5-羟色胺浓度，易导致受体数目和5-HT受体减少，一旦突然停药，会产生抑郁及自杀倾向。,四、药物作用机制,躁狂症和抑郁症发病可能与脑内单胺类递质水
14、平改变有关，5-羟色胺能神经递质（5-HT）缺乏是共同的生化基础。在此基础上，去甲肾上腺素能神经功能亢进为躁狂症（发作时患者情绪高涨、烦躁不安、活动过度），去甲肾上腺素能神经功能不足为抑郁症（表现为情绪低落、言语减少、自责自罪，甚至企图自杀）,临床上对作用于同一受体的两个激动剂、激动剂与部分激动剂不应合用。作用于同一受体的激动剂与拮抗剂需要根据用药目的进行具体的分析。当激动剂引起的不良反应时，可以用作用于同一受体的拮抗剂消除其不良反应。,四、药物作用机制,药物与受体相互作用与临床用药,在应用涉及内源性配体的受体阻断药时必须考虑内源性配体的浓度。在确认内源性配体浓度过高时选择拮抗剂时应注意?在应用拟似内源性配体作用的受体激动药时，内源性配体的释放?,四、药物作用机制,内源性配体对药效学的影响,在确认内源性配体浓度过高时可适当加大拮抗药的用量，而在病情好转、内源性配体浓度有所减低后，阻断药的剂量也应随之减少。在应用拟似内源性配体作用的受体激动药时，应注意药物除作用于突触后膜受体发挥作用外，又可同时作用于突触前膜受体而减少内源性配体的释放。这种负反馈调节在连续用药时可能导致药物疗效的降低。例如应用L-多巴治疗帕金森病时，由于其可抑制多巴胺能神经减少内源性多巴胺的释放，故用药一段时间药物疗效反而降低。,四、药物作用机制,内源性配体对药效学的影响,
