1、1,1、不良反应类型及概念;2、量效关系概念；量效曲线的类型、形态;3、药物疗效及安全性评价的指标及意义;4、简述亲和力和内在活性与效价及效能之间的关系;5、区分概念： 效能与效价强度 亲和力与内在活性 激动剂与拮抗剂 竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂,Objectives,2,pharmacodynamics,药物效应动力学,Chapter 3,3,Actions ：表现、临床效果、与剂量关系,Mechanisms :,Actions and mechanisms,4,1 Basic actions of drugs 药物的基本作用,A. drug action pharmacological
2、effects,action：primary action of drugs to body. （作用：药物对机体的初始作用。）effect：the result of drug action. （效应：初始作用引起的机体机能改变。）,阿托品（-）M-R 扩瞳(mydriasis),action,effect,drug action,B. properties of of drug action, selectivity ( 选择性 ),阿托品 (-) M-R 影响心脏、腺体、平滑肌功能,关注低选择性药物的不良反应,药物对某一组织器官功能有影响,药物分类的基础之一,6,1. excitatio
3、n（兴奋）：,an increase of the function caused by a drug. (使机体原有功能水平),2. inhibition（抑制）：,a decrease of the function caused by a drug.（使机体原有功能水平）,Basic actions of drugs,7,Clinical results of drug action (药物作用的临床结果),therapeutic effect 治疗效果,adverse reaction 不良反应,8,Therapeutic effect （治疗效果）,A. Etiological tr
4、eatment (对因治疗)：,消除致病因素,B. Symptomatic treatment(对症治疗)：,减轻或改善症状,1,9,急则治其标缓则治其本标本兼治,10,Adverse reaction（不良反应, ADR）,1. side reaction（副作用）,治疗量产生的与治疗目的无关的作用。,2,Properties:,(4) 与治疗作用可以互相转化,(1) 治疗量产生(2) 不严重(3) 可预知,11,松驰平滑肌,加快心率,阿托品,副作用,缓解胃肠绞痛,便秘,心悸,窦性心动过缓,副作用,治疗作用,治疗作用,12,包治百病，绝无毒副作用,?,13,2. toxic reaction
5、（毒性反应）,用药量过大或用药时间过长引起 的危害性反应。,(1) acute toxicity（急性毒性）,-damages the circulation , respiratory and nervous system.,14,(2) chronic toxicity (慢性毒性 ),- damages liver, kidney, bone marrow (骨髓) and endocrine (内分泌) system.,carcinogenesis (致癌) teratogenesis (致畸) mutagenesis (致突变),-“三致”毒性,15,16,3. residual e
6、ffect（后遗效应）,血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应。,4. withdrawal reaction（停药反应） rebound reaction （回跃反应） 突然停药后原有疾病加剧。,高血压,普萘洛尔,BP,突然停药,BP,17,5. allergic reaction（变态反应） hypersensitive reaction（过敏反应）,urticaria（荨麻疹）,18,allergic purpura过敏性紫癜,19,Polytypic erythematic rash多形红斑型药疹,20,Morbilliform rash 麻疹样药疹,21,三无关： （1）与引起反应的药
7、物的药理作用无关 （2）与用药剂量无关 （3）与用药途径无关,三一样： （1）发病机理一样 （2）临床表现一样 （3）抢救措施一样,Properties:,22,6. Idiosyncrasy (特异质反应),先天遗传异常病人对药物产生的过于敏感的反应。反应性质与药物固有的药理作用基本一致。,溶血性贫血,伯氨喹,23,24,如何看待药物的副作用,天平效应,急性期,康复期,减少副作用,提高疗效,减少副作用,提高疗效,25,防治作用不良反应,药物作用的临床效果：,26,剂量,作用强度,最小有效量,常用量（治疗量）,极量,最小中毒量,最小致死量,2 Dose-effect relationship
8、of drugs,dose / dosage （剂量）,药物剂量与效应关系,A,27,Doseeffect relationship (量效关系) Doseeffect relationship ： 在一定的范围内，药物的效应 与剂量成正比。,B,Doseeffect curve(量效曲线)： 剂量为横坐标，效应或效应% 为纵坐标所绘曲线。,28,Log C,E,E,C,曲线形态,长尾S形：以算术剂量为横坐标,对称S形：以对数剂量为横坐标,29,Log C,有效率(%),Log C,BP(kPa),量反应量效曲线,质反应量效曲线,降压药普萘洛尔的量效曲线,30,1.Dose- effect c
9、urve of graded response,(量反应量效曲线),31,Log C,minimal effective dose (最低有效浓度,最小有效量),maximal effect (最大效应，Emax） efficacy (效能 ),半最大效应浓度(EC50),斜率,较陡：药效较激烈,较平坦：药效较温和,effect,曲线分析：几个特定位点,效价强度（ Potency）,32,2. Dose- effect curve of quantal response (质反应量效曲线),33,反应数%,死亡数%,剂量,剂量,曲线分析：几个特定位点：,median effective dos
10、e , ED50（半数有效量) :能引起半数动物或实验标本产生反应的浓度或剂量,median lethal dose , LD50（半数致死量):能引起半数动物死亡的浓度或剂量,34,clinical meaning of D-E curve,评价药效： Efficacy(效能) ：药物所能产生的最大效应 Potency (效价强度) ：引起等效反应的相对 浓度或剂量,C,量效曲线的临床意义,常用50%最大效应,剂量越小，效价强度越高,量反应量效曲线,35,Log mg,每日尿排钠量 mmol,Potency(效价强度)：氢氯噻嗪 呋噻米,Efficacy (效能)： 呋噻米 氢氯噻嗪,氢氯噻
11、嗪,呋噻米,36,2. 评价药物的安全性：,治疗指数（therapeutic index , TI ) ： TI = LD 50 / ED 50 LD 50 （半数致死量）：引起50%实验动物 死亡的药物剂量。,大好,ED 50 （半数有效量）：引起50%实验动物 出现阳性反应的药物剂量。,小好,故：T I = LD 50 / ED 50 3,质反应量效曲线,37,ED50,LD50,Log C,E,有效率,A药,B药,B药,A药与B药的TI相等。,但是否同样安全呢？,药物效应和毒性反应的量效曲线,A药,死亡率,38,新评价指标： LD 1 / ED 99 ED 95 LD 5 之间的距离,结
12、论：TI 评价药物安全性不完全可靠,Log C,E,A药,B药,有效率,死亡率,39,Specific mechanism (特异性作用机理),1. 影响酶的活性2. 影响离子通道3. 作用于受体4. 影响核酸代谢,3 Mechanism of action,40,Drug and Receptor,Receptor（受体）,受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质， 能与特异性配体结合，并产生效应。,Characteristics:,灵敏性（sensitivity）: 剂量小特异性（specificity）： 结构要求高饱和性（saturability）： 数目有限可逆性（reversibil
13、ity）：结合后可解离多样性（multiple-variation）：分布不同，效应不同,A,41,Drug-receptor interactions (受体与药物相互作用),Occupation theory (占领学说): 药物与受体结合并激活受体而产生药效, 药效的强度与占领受体的数目成正比, 当受体全部被占领时产生最大效应.,Log C,E,D,R,DR,-,E,B,42,作用于受体的药物产生效应的条件： (1) 亲和力（affinity） (2) 内在活性（intrinsic activity, ）,1. Affinity:,药物与受体结合的能力.,C,亲和力越高，用药剂量越小。,
14、the ability of a drug that binds to receptors.,43,pD2（亲和力指数）: 产生50% 最大效应所对应的浓度的负对数。,Log C,最大效应，Emax efficacy (效能),半最大效应浓度(EC50),effect,EC50,pD2大，亲和力高,44,pD2（亲和力指数）: 产生50% 最大效应所对应的浓度的负对数。,EC50,亲和力与效价强度成正比,EC50大, pD2小, 亲和力小,pD2,- lg EC50,效价强度与剂量？,剂量越大，亲和力越小,剂量越大, 效价强度越小,45,2. intrinsic activity（内在活性）,
15、the ability that a drug binds to receptors and activates the receptors. (药物与受体结合后激动受体的能力。) 常用表示，0 1。,内在活性与药物的效能成正比,46,亲和力与效价强度成正比,内在活性与药物的效能成正比,Log C,efficacy (效能),effect,效价强度（ Potency）,intrinsic activity (内在活性),亲和力（ affinity ）,47,-lgC,E (%),pD2,a,b,c,Affinity,ab=c,intrinsic activity,abc,图3-5 三种激动药与
16、受体亲和力及内在活性的比较,亲和力相等时,效应强度取决于内在活性大小.,48,-lgC,E (%),100,50,x,y,z,pD2x,pD2y,pD2z,Affinity,xyz,intrinsic activity,x=y=z,内在活性相等时,效应强度取决于亲和力大小.,. . . . . . 6 5 4 3 2 1,10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 C,P 26 有错,49,Classification of drugs acting on the receptor (作用于受体药物的分类),D,亲和力,内在活性( 01 ),= 1,0 1,= 0,高,高,高,完全激动剂
17、,部分激动剂,拮抗剂,50,（一） agonist（激动药）,1. full agonist（完全激动药）,既有亲和力又有内在活性的药物,具有高亲和力和高内在活性的药（ 1）,2. partial agonist（部分激动药）,具有高亲和力和较低内在活性的药物。,Characteristics: 与激动剂共存时，可拮抗激动剂的部分效应,51,(二) antagonist（拮抗药）,具有较强的亲和力而无内在活性的药物。,M-受体,乙酰胆碱,阿托品,拮抗激动药或配体的作用,52,Antagonist,competitive antagonist,noncompetitive antagonist,
18、（竞争性拮抗剂）,（非竞争性拮抗剂）,53,M-R,乙酰胆碱,(+),Log C,E,A,Log C,E,A+B,. competitive antagonist （竞争性拮抗药）,阿托品,(-),54,Properties:,1.与激动剂可逆性竞争同一受体;,Log C,E,A,A+B,拮抗强度可用拮抗参数（ pA2 ）表示。,2.使激动剂的量效曲线平行右移， 但Emax不变.,3.降低激动药与受体的亲和力， 但不降低内在活性。,55,10mol,20mol,拮抗剂X mol,pA2 = - log X,拮抗参数（pA2）,激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗
19、药时激动药所引起的效应，则加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。,pA2越大，拮抗作用越强。,pD2,56,2. non-competitive antagonist（非竞争性拮抗药）,Properties:,1. 与受体不可逆结合;2. 使激动剂的量效曲线右移， Emax ; 3. 使激动药的亲和力与内在活性均 。,Log C,E,A,A+C,57,Log C,E,A,A+B,Log C,E,A,A+C,What is drug B ?,What is drug C ?,1. 化构相似的药物作用于同一受体 有的是激动剂，有的是拮抗剂。2. 有贮备受体。,?,二态模型学说 P 27,占领学
20、说有缺陷,反向激动剂,59,Types of receptors (受体类型),1. G蛋白耦联受体 （G protein-coupled receptor）2. 配体门控离子通道受体 （ligand-gated ion channel）3.酪氨酸激酶受体 ( tyrosine kinase-linked receptors )4. 细胞内受体5. 其他酶类受体,E,60,Ligand or drug-receptor binding(配体或药物与受体结合）second messenger（第二信使）information enlargement, differentiation or int
21、egration（信息增强、分化、整合）responses,细胞内信号转导,F,first messengersecond messengerthird messenger,？,61,Regulation of receptor (受体的调节),1. 受体脱敏 长期使用激动药后，组织或细胞对其敏感性,G,. 受体增敏 长期使用拮抗药，停药后受体敏感性。,下调：受体的密度,上调: 受体的密度,药物影响受体的功能及数目,耐受性,停药反应,62,药效学,药物的基本作用,兴奋、抑制防治作用、不良反应,药物的量效关系,量效关系量反应量效曲线质反应量效曲线药物评价,药物与受体,亲和力、内在活性激动剂、拮抗
22、剂竞争性、非竞争性拮抗剂,63,Chapter 4,影响药物效应的因素,Factors Affecting Drug Response,64,pharmacodynamics,pharmacokinetics,65,1 Pharmaceutical Factors (药物因素),一、药物制剂和给药途径、剂型：起效速度：注射剂口服制剂溶液剂片剂、胶囊水溶性制剂油溶剂、混悬剂、给药途径：起效速度 注射口服硫酸镁口服：导泻、利胆注射：抗惊、降压,66,combination of drugs（药物的联合应用）：协同作用：相加增强 拮抗作用： 拮抗,二. 药物相互作用（ drug interactio
23、n ）,67,68,药物相互作用,体外相互作用：配伍禁忌,体内相互作用,药效学：协同、拮抗,药动学,吸收分布代谢排泄,举数例说明,69,下列联合用药中产生药动学方面相互作用的是： A. 四环素 + 铁剂 B. 华法林保太松 C. 苯巴比妥华法林 D. 青霉素+丙磺舒,四环素络合铁离子,竞争血浆蛋白,诱导肝药酶,竞争分泌通道,2 Biological Factors (机体因素),age 新生儿、老人sex 女性四特殊时期,Physiological factor （生理因素）,3. genetic factors (遗传因素),（1）遗传多态性 (genetic polymorphism ),
24、CYP 酶活性不同： 超快代谢；慢代谢；强代谢,（2）种族差异 (racial differences in drug response ),BiDil -治疗黑人心力衰竭,（3）个体差异 (individual variation ),普萘洛尔：同一剂量血浓差10倍,（4）特异质反应,BPathological factors（病理因素）,1. Gastrointestinal function (胃肠功能） 蠕动、胆汁分泌改变2. Tissue change（组织改变）脑膜炎症，BBB通透性 3. Hepatic function deficiency （肝功不全） 血浆蛋白结合率、酶活性
25、等改变4. Renal function deficiency（肾功不全）血浆蛋白结合率、 t1/2等改变,心衰、肾病综合征,73,C. Psychological factors (心理因素),Placebo（安慰剂）：一般指本身无特殊药理活性，外形似药的制剂广义包括本身无特殊作用的医疗措施意义：评价药物临床疗效，应设安慰剂组,医生是药,-Placebo effects（安慰剂效应）,74,D. Variation in response (机体反应性变化),耐受性（tolerance）,机体与药物反复接触后对药物的敏感 性降低,使药效减弱或消失。,耐药性（resistance）,病原体或肿
26、瘤细胞与药物反复接触后对药物的敏感性降低。,受体脱敏肝药酶诱导等,75,Dependence（依赖性）: 长期用药，机体对药物产生生理性的或 精神性的依赖和需求 1. physiological （生理依赖性）： 精神和躯体对药物的双重依赖 一旦停药产生戒断症状,成瘾性,习惯性,2. psychological :（精神依赖性） 精神上对药物的依赖 停药后对机体危害不大,生理、病理、心理、药物： 影响药动学-吸收、分布、代谢、排泄 影响药效学-机体反应改变,调整剂量，适时用药,77,Instructional objectives,1. 从药动学或药效学角度简述 药物相互作用。2. 比较概念:
27、 耐受性与耐药性 生理依赖性和精神依赖性(习惯性、成瘾性),78,药动学,药物跨膜转运,脂溶扩散,主动转运,体内过程,吸收,首关消除,F,分布,竞争蛋白结合,Vd,代谢,肝药酶诱导或抑制,排泄,竞争分泌通道肝肠循环,CL,T1/2,一级,零级,Vd =,F,A,D,100%,A,C0,特点、规律,特点,坪值,79,药效学,药物的基本作用,兴奋、抑制防治作用、不良反应,药物的量效关系,量效关系量反应量效曲线质反应量效曲线药物评价,药物与受体,亲和力、内在活性激动剂、拮抗剂竞争性、非竞争性拮抗剂,2014年临床执业医师考试大纲-药理学,某催眠药按一级动力学消除，其半衰期为2小时，给病人100mg后
28、病人入睡，当体内还有12.5mg时病人醒来，请问病人睡了多长时间？如果给病人服用200mg，病人能多睡多长时间？,100,50,25,12.5,2 h,2 h,2 h,200,2 h,Question,81,82,1用药的时间间隔主要取决于 A药物与血浆蛋白的结合率 B药物的吸收速率 C药物的排泄速度 D药物的消除速度 E药物的分布速度,83,下列哪种剂量可能产生不良反应： A. 治疗量 B. 极量 C. 中毒量 D. LD50 E. 以上都有可能,84,2化疗指数是指 ALD50ED50 BED50LD50 CLD5LD50 DED5ED50 ELD5ED50,85,3.不良反应不包括 A.
29、 副作用 B. 变态反应 C戒断效应 D后遗效应 E继发反应,86,4.首次剂量加倍的原因是 A为了使血药浓度迅速达到Css B为了使血药浓度维持高水平 C为了增强药理作用 D为了延长半衰期 E为了提高生物利用度,87,pD2值可以反映药物与受体的亲和力，pD2值大说明： A. 药物与受体亲和力大，用药剂量小 B. 药物与受体亲和力大，用药剂量大 C. 药物与受体亲和力小，用药剂量小 D. 药物与受体亲和力小，用药剂量大 E. 药物与受体亲和力大，内在活性强,88,填空： 属毒性反应的是（ ），属后遗效应的是（ ），属特异质反应的是（ ），属副作用的是（ ）： A. 患者服治疗量的伯氨喹所致的
30、溶血反应 B. 甲硝唑致动物畸胎 C. 阿托品治疗量解除胃肠痉挛时所致的口干。 D. 苯巴比妥所致的次晨宿醉现象,B,D,A,C,89,1、张，男，55岁。因过量服用苯巴比妥钠 中毒，如何加速药物至尿中的排出？2、某病人病情危急，需立即达到稳态血药浓 度，应如何给药？,想一想,90,90,解释： first-pass elimination redistribution bioavailability elimination half-life first-order elimination kinetics zero-order elimination kinetics,91,1解释： si
31、de reaction； therapeutic index； agonist: full agonist；partial agonist； antagonist； competitive antagonist； non-competitive antagonist； efficacy and potency ; tolerance and resistance 生理和精神依赖性2问题： （1）简述药物的治疗效果和不良反应。 （2）评价药物药效和安全性的指标有哪些？ （3）亲和力、内在活性与效价及效能之间的关系？,92,一个细胞上的同一种受体数目通常在几百 到几千之间 一个细胞上可以存在多种受
32、体及受体亚型 某些特异性受体仅存在于特定类型的细胞 大多数药物在体内通过与特异性受体结合 发挥作用 最大效应不需所有受体的激动 药物与受体的结合不仅影响受体的功能，也 影响受体的数目（regulation of receptors）,93,FDA致畸药物分类:A类：妊娠早期应用，未见对胎儿有损害。B类：动物试验未见对胎仔有损害，但缺乏临床证明 资料。多种临床常用药属此类。C类：动物试验中发现对胎仔有损害，但临床未观察 到；或对动物及人均无充分研究资料。类药临 床选用困难，但妊娠期很多常用药属于此类。D类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治 疗必须应用，而又无合适替代药物，如抗癫痫 药苯妥英。X类：已证实对胎儿有损害，并且其危害性超过临床 应用所能达到的有利作用，属妊娠期禁用药物。,94,
