1、立普妥研究解读,龚昌平 中山团队,立普妥临床研究荟萃,斑块：1、颈动脉斑块研究：ASAP 、ARBITER、 ATROCAP 冠脉斑块研究：GAIN 、ESTABLISH、REVERSAL、 TWINS心内科：2、稳定型冠心病（CHD） ：GREACE、TNT、IDEAL心内科：3、急性冠脉综合症（ACS）：PROVE IT、MIRACL、心内科：ACS患者PCI围手术期：ARMYDA系列研究：ARMYDA-ACS、ARMYDA-RECAPTURE、NAPLES I、NAPLES II心内科&神经内科：4、高血压（HBP）：ASCOT神经内科：5、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）：SPA
2、RCL内分泌科：6、糖尿病（DM）：CARDS,一项研究的主要内容,一、研究的背景和目的,二、研究的设计,三、研究的结果,四、研究的意义,立普妥在稳定逆转斑块方面积累了最多的循证证据,ASAP: Lancet 2001; 357: 57781. ARBITER: Circulation.2002;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2002;88:41-7. GAIN: Circulation. 2001;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2004;110: 1061-1068. REVERSAL: JAMA. 2
3、004;291:1071-1080.,颈动脉是存在于脊椎动物颈部的动脉,颈动脉斑块研究,ASAP ARBITER ATROCAP,ASAP：强化治疗与常规治疗对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究,随访2年,0周：立普妥40mg/日4周：立普妥80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm,325名患者,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值
4、,ASAP：立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),立普妥,辛伐他汀,0.036,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,ARBITER：降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究,研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究与普伐他汀的“头对头”研究,符合NCEP ATP 降脂治疗标准 年龄18岁 排除标准： 目前正在接受降脂药物治疗 已知对他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥
5、脱术病史,立普妥80mg/日,普伐他汀40mg/日,随访12个月,161名患者,主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值,Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060,ARBITER：立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060,-0.034,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的平均变化 (mm),立普妥,普伐他汀,0.025,p0.03,ATROCAP：阿托伐他汀对颈动
6、脉斑块致血栓形成能力的作用,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照,对切除标本进行组化分析,双侧颈动脉狭窄准备分两步做颈动脉内膜剥脱术,立普妥20mg/日,安慰剂,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,入选患者(n=59),第一次颈动脉内膜剥脱术,平均治疗4.5个月,第二次颈动脉内膜剥脱术,注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。,对切除标本进行组化分析,ATROCAP：立普妥 20mg即能够减少颈动脉壁炎症，稳定斑块,“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制”,Co
7、rtellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,冠状动脉是供给心脏血液的动脉,冠脉斑块研究,GAIN ESTABLISHREVERSAL TWINS,GAIN:ACS患者早期强化他汀治疗稳定斑块,GAIN研究为多中心、 随机、开放研究，用3D血管内超声(IVUS) 测定斑块体积和斑块回声变化131名ACS患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗12个月立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVU
8、S,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,ESTABLISH研究：阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转,Circulation. 2004;110:1061-1068,阿托伐他汀n=24,-13.1,与基线比显著逆转P0.0001,常规治疗组n=24,与基线比显著进展P=0.0276,8.7,p0.0001,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,筛选*,阿托伐他汀80 mg/天,普伐他汀40 mg/天,REVERSAL: 试验设计,设计 前瞻、随机、双盲、多中心研究背景 美国34家社区及三
9、级护理医院,双盲期,随访18个月进行 IVUS检查,*包括基线血管内超声 (IVUS),安慰剂导入期,随机分组654 例患者,2.7*,普伐他汀,与基线相比，动脉粥样硬化显著进展,-0.4,阿托伐他汀,与基线相比无明显变化;动脉粥样硬化进展被阻断,主要终点：斑块总体积百分比改变,斑块总体积改变 (%),-1,0,1,2,3,*与基线相比有进展 (P=0.001); 与基线相比无变化 (P=0.98),LDL-C降低与斑块体积改变的关系,% LDL-C百分比改变,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,斑块体积改变, mm3,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10
10、,0,10,20,两治疗组(n=502),如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50,虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限,20,斑块体积改变mm3,% LDL-C百分比改变,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),阿托伐他汀组 (n=253),服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降50%，仍然显示疾病进展,任意LDL-C降低水平，使用阿托伐他汀者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢,虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限,不同他汀研究的启示：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展 (REVERSAL),
11、2009 TWINS 首次以全新视角揭示了他汀早期获益的机制,首次用双重检测手段评估阿托伐他汀对AS的影响,Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,TWINS 两种监测手段,血管内超声(IVUS)：通过测量斑块体积评估斑块进展或逆转血管内镜：通过观察斑块的黄色成分并对其评分来评估斑块的稳定性 (黄色成分越多，斑块越不稳定),0级 1级 2级 3级 4级 5级无黄色 浅黄 黄色 深黄 金黄 破裂斑块,Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,TWINS 研究设计,Hirayama
12、 A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,治疗后血管内镜黄色斑块评分和斑块体积改变,-5,1.0,0,-15,-20,1.2,1.4,1.5,评分,%,1.3,1.1,1.6,基线,28 周,80 周,p 0.001 *,NS *,p 0.001 *,p 0.001 *,p 0.001 *,p 100mg/dL2.59 mmol/L),主要终点相对危险的降低,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0
13、001,P=0.0032,P=0.021,稳定性冠心病患者立普妥强化降脂治疗,治疗新目标研究,研究目的,TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、随机临床研究旨在评估：将稳定型冠心病患者的LDL-C降至远低于100mg/dL时的疗效和安全性,入选患者:有CHD病史LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L),研究设计,主要疗效分析:到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡非致死性非手术相关性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中,立普妥 10mg,立普妥 10mgLDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol
14、/L),立普妥 80mgLDL-C目标： 75mg/dL(1.9mmol/L),双盲期n10,001 LDL-C20%） 主要心血管事件的联合终点上，立普妥80mg组比10mg显著降低22%立普妥80mg组比10mg组的脑卒中危险显著降低25%进一步增加了立普妥80mg安全性的证据,Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid lowering强化降脂进一步降低终点事件IDEAL研究,计划随访5.5年,8,888 名患者,Atorvastatin 80 mg/day,Simvastatin 20 mg/day(titra
15、ted to 40 mg if required),IDEAL: 强化降脂进一步降低终点事件,来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为 CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀治疗,患者群,主要终点,主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏 ）,次要终点,主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件,Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724,前瞻性随机开放盲终点（PROBE）,IDEAL研究的基线LDL-C水平与 4S 研究的终点水平一致,4S,IDEAL,5.5 Years,Simvastatin 20/40 mg
16、,Atorvastatin 80 mg,8,888 名患者77% 已接受他汀治疗,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol. 2004;94:720-724.,Simvastatin51%Atorvastatin12%Pravastatin10%Others4%,IDEAL 基线特征显示：绝大多数患者正在服用冠心病二级预防药物，与 4S 相比有很大提高,Scandinavian Simvastatin Survival
17、 Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. NEngl J Med 1996;335:1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005
18、;352:1425-1435; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.,IDEAL 是第一个更接近“临床实践”的他汀研究,前瞻、随机、开放、盲终点（PROBE ）设计与临床实践更相似，研究的结果更适用于临床工作 唯一没有导入/洗脱期的他汀二级预防研究更少的排除标准: 90% 参加筛选的患者都被随机化入组到IDEAL 研究中随机化前，更高的他汀服用率77% 更多的患者同时服用心血管活性药物，如阿司匹林， 阻滞剂以及其它抗高血压药物反映了4S研究发表后的10余年，CHD的治疗已明显改善,Pedersen TR et al. Am J Ca
19、rdiol. 2004;94:720-724.,0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,HR = 0.89, P=0.07,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势， P=0.07,11% P=0.07,主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏,时间(年),累积危险(%),Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permissio
20、n.,次要终点：非致死性心肌梗死显著降低 ， P=0.02,17% P=0.02,时间(年),累积危险(%),0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,16,HR = 0.87, P=0.02,Simvastatin,Atorvastatin,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点：主要心血管事件显著降低， P=0.02,13% P=0.02,累积危险(%),时间(年),主要心血管事件：主要冠脉事件脑卒中,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR = 0
21、.84, P.001,Simvastatin,Atorvastatin,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点：所有冠心病事件显著降低， P0.001,16% P0.001,累积危险(%),时间(年),所有冠心病事件：主要冠脉事件冠脉血运重建不稳定心绞痛住院,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR = 0.84, P.001,Simvastatin,Atorvastatin,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA
22、. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点：所有心血管事件显著降低， P0.001,16% P0.001,累积危险(%),时间(年),所有心血管事件：所有冠心病事件脑卒中充血性心衰住院外周动脉疾病,主要终点未达到统计学差异的可能原因,两组LDL-C差别比预期的稍小实际平均随访时间为4.8年，短于预计的5.5年如果采用TNT研究的主要终点，纳入卒中，则降低13%（P=0.02)如采用PROVE IT研究的终点，总心血管事件（包括血运重建）则降低16%（P0.001），与PROVE IT的结果完全一致,Pedersen TR et al. JAMA 20
23、05;294:2437-2444.,非致死性 MI,所有冠脉事件,主要冠脉事件,4S常规治疗 vs. 安慰剂34%,4S常规治疗 vs. 安慰剂 37%,4S常规治疗 vs. 安慰剂 27%,IDEAL：立普妥强化治疗临床获益超越4S的常规治疗,所有心血管事件,4S常规治疗 vs. 安慰剂 26%,血管重建术,4S常规治疗 vs. 安慰剂 37%,IDEAL：研究结论,在已有心肌梗死的患者，强化降低LDL-C尽管没有使主要冠脉事件的降低达到统计学意义(P=0.07)，但确实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死。心血管死亡率和总死亡率无差异。已有心肌梗死患者强化降低LDL-C可获益，同时不会增
24、加非心血管死亡或其它严重不良反应。,Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.,IDEAL要点,IDEAL 研究再次证实TNT、PROVE-IT的结论：立普妥强化他汀治疗比“常规治疗”使冠心病患者获益更多IDEAL再次证实立普妥最高剂量80mg的安全性IDEAL与TNT促进血脂指南的修订,TNT, IDEAL影响了AHA/ACC和NKF指南的更新,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372
25、3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39,2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：美国FDA批准的阿托伐他汀的5个新适应征,ASCOT-LLA,CARDS,TNT,MIRACLPROVE IT,SPARCL,IDEAL,ALLIANCE,GREACE,中危 高危 极高危,美国FDA批准了阿托
26、伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征:,非致死性心肌梗死；致死性或非致死性脑卒中； 某些类型心脏手术； 因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）心绞痛,美国立普妥产品说明书,立普妥临床终点/事件研究,ACS：更早他汀治疗能否获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？MIRACLPROVE IT,MIRACL研究设计,N = 3086随机接受立普妥80mg或安慰剂治疗4个月主要终点: 到发生以下事件的时间：死亡、非致死性急性心梗、心脏骤停复苏和不稳定心绞痛再次入院,Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711.,MIRACL:立普妥强化治疗减少
27、ACS后早期事件,NS = 无显著性; RR = 危险降低. Adapted from de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307, with permission.Adapted from Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711, with permission.Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,时间(月),0,2,3,1,4,10,0,5,0,2,3,1,4,死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(),安慰剂
28、,安慰剂,立普妥 80 mg,辛伐他汀 40 mg/80 mg,17.2%,8.2%,8.1%,14.6%,RR=0.84,P=.048,RR=1.01,P=NS,死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛（%）,时间(月),MIRACL：早期就显著降低脑卒中降低幅度与在稳定性冠脉疾病治疗中观察到的结果相当,CARE = 胆固醇和再发事件; LIPID = 普伐他汀对缺血性疾病的长期干预.立普妥剂量 = 80 mg; 普伐他汀剂量 = 40 mg.Adapted from Byington et al. Circulation. 2001;103:387, with permission.Adapt
29、ed from Waters et al. Circulation. 2002;106:1690, with permission.Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,2,0,1,4,3,0,12,24,36,48,60,安慰剂,CARE and LIPID,MIRACL,安慰剂,普伐他汀,1.0,绝对危险降低,(P=.02),0.8 的绝对危险降低,(P=.045),立普妥,致死或非致死性脑卒中 (%),时间(月),MIRACL结论,与安慰剂相比，立普妥80mg强化治疗显著降低ACS后早期缺血性事件发生率治疗4个月时，
30、主要终点发生率降至14.2 vs17.2(安慰剂组) (P=.048)脑卒中降至 0.8% vs 1.6%(安慰剂组) (P=.045),Waters et al. Circulation. 2002;106:1690.,第一个显示ACS早期、强化他汀治疗显著获益的证据更早降低事件：立普妥80mg早期、强化治疗仅4个月即可显著降低ACS患者心血管事件,MIRACL要点,PROVE IT研究：Pravastatin Of atorVastatin Evaluation and Infection Therapy(TIMI 22),普伐他汀或立普妥疗效评估及抗感染治疗（TIMI 22）,PROVE
31、 IT研究背景,使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL胆固醇降低的最佳水平仍未有定论第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究 由施贵宝和三共公司赞助按照原设计，是非劣势试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，PROVE IT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣势成立的结论,PROVE IT研究目的,急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强效降脂（LDL降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL降至95mg/dL）带来更显著临床获益？,PROVE IT试验设计,急性冠
32、脉综合征稳定后10天内患者，TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀每日40mg,立普妥每日80mg,155天后随访调查,加替沙星400mg/天10天/月,加替沙星400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月,主要终点事件：死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、脑卒中或血管重建术,Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.,PROVE IT研究结果,16,P=0.005,立普妥80mg,普伐他汀40mg,Christoph
33、er P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,主要终点事件发生率,PROVE IT进一步分析：ACS患者阿托伐他汀80mg治疗6个月即显著获益,Christopher P. Cannon, et al. N Engl J Med. 2004; 350;1-7,PROVE IT结论,与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。早期、持续地降低LDL胆固醇至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥组： LDL-C中位数水平降至62mg/dl ）能使这些患
34、者获益。立普妥强效降脂在治疗早期（30天）即显示获益。且在6个月时即可显著获益。,近年，众多研究探讨ACS患者PCI围手术期的他汀管理,ARMYDA系列研究ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES INAPLES II,ARMYDA 系列研究背景介绍,意大利（Patti教授等）独立研究围手术期应用药物（氯吡格雷、阿托伐他汀）对预后的影响？2004年陆续发表,ARMYDA-ACS:术前应用他汀对接受PCI的ACS患者预后的影响,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者,阿托伐他
35、汀40mg/d,Presented in ACC 2009,Presented in ACC 2009,30天时联合主要终点显著降低,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,P=0.045,%,0,1,2,ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示：术前大剂量阿托伐他汀使术后30天主要心脏事件降低48%,ACS,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,1.8 (0.72-4.6),2.1 (0.53-8.2),3.2 (1.2-8.8),负荷量阿托伐他汀 *,0.52 (0.20-0.82),多个支架,2.4 (1.1-5.4),* P=0.041,Presented in ACC 2009,0,1,2,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,2.2 (0.37-13.0),2.7 (0.59-12.7),负荷量阿托伐他汀 *,
