1、CKD及ESRD患者贫血治疗新观点,空军总医院伦立德,贫血的治疗目的逐步提高Hb水平减少并发症及死亡风险提高患者生活质量尽量避免贫血治疗的副作用靶目标、铁剂使用问题,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,CARI并发CVD：1112 g/dL未并发CVD：1214 g/dL,2010,Hb目标水平发展变化,ERBP1112 g/dL（不应13 g/dL）,中国专家共识11-12 g/dL, （不推荐13 g/dL）,中国专家共识11 g/dL, （不推荐13 g/dL）,,LOGO,Hb 110120g/L,11 g / dL -
2、12 g / dL 不高于 13 g / dL,Hb 11.5 g/dL不高于 13 g / dL,Hb水平对CVD风险影响Hb水平超出11.012.9 g/dL范围，则CVD发生风险增加,因心血管疾病死亡的风险比,1,Hb水平（g/dL）,n=58 058开始治疗和已规律治疗的患者,9.09.4,9.59.9,10.010.4,11.011.4,11.511.9,12.012.4,12.512.9,13.013.4,13.513.9,10.510.9,14,9,5,3,2,0.8,Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-1191,未校正病例
3、组合校正病例组合&MICS校正,CHOIR研究：CKD3-4，靶目标13.5 g/dL，复合事件风险,036912151821242730333639,0.300.250.200.150.100.050.00,发生复合事件的概率,时间（月）,13.5 g/dL为Hb目标水平11.3 g/dL为Hb目标水平,有风险的患者第1组 715654587520457355270176101725523第2组 717660594539499397293182107674423,到达主要复合终点的时间,事件发生例数：125 vs. 97HR=1.34（1.031.74）Log rank检验 P=0.03,S
4、ingh et al. N Engl J Med. 2006;355:2085-2098,CREATE研究：非透析CKD 首次发生CV事件的时间,至首次发生心血管事件这一主要终点的时间,未对开始透析时的患者数据进行核查,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,无事件存活率（%）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,时间（月）,有风险的患者第1组 301 279 26824920715897562第2组 302286272257223177121612,事件发生例数：58 vs. 47HR=0.78（0.531.14）Log rank检验P=0.20,13
5、15 g/dL为Hb目标水平10.511.5 g/dL为Hb目标水平,Dreke et al. N Engl J Med. 2006;355:2071-2084,A Trial of Darbepoetin Alfa in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease,NEJM 2009,361;21,4038 CKD DM,，达依泊汀治疗，Hb 达到130g/ L，另一组安慰剂治疗，死亡及CVC死亡及ESRD终点事件。,。,治疗组130g/L与安慰组10.5g/L并不能减少终点事件的发生，反而增加卒中事件的发生。,Meta-analysis: Eryt
6、hropoiesis-Stimulating Agents in Patients With Chronic Kidney isease,Me ta 研究10 475 患者 RR（高Hb 组130g/ L VS 低Hb 组101g/L）全因死亡 1. 09严重CVC 1. 15ESRD 1.08高血压 1. 67卒中 1. 51血管通路阻塞1. 33Ann Intern Med 2010; 153: 2333.,靶目标大于130 g/L，并未使患者受益甚至风险加大 130 g/dL 结果会是如何？115g/L足矣？,Hb不应超过115 g/ L( 2C) 成人CKD5期透析患者，Hb在90-1
7、00 g/L时开始ESA治疗，以免Hb下降至90 g/ L以下对所有患者，不推荐使用ESA将Hb浓度升高超过130 g/ L( 1A)。Hb维持在90115g/ L患者较 130 g/ L可获得更佳的预后有最好的获益。,Company Logo,EPO使用时机,EPO使用早,2007EPO专家使用时机：无论透析还是非透析的慢性肾脏病患者，若间隔2周或者以上连续两次Hb检测值均低于11 g/dl，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始实施rHuEPO治疗。,初次使用ESA,CKD- ND,CKD-HD,Text 6,Hb100 g/L,Hb100 g/L,Hb100 g/L,Hb 90-100 g/
8、L,不建议开始ESA,Hb下降铁剂反应输 血风险ESA的风险贫血合并症状,应用ESA,个体化,更加强调患者整体状况的评估，充分考虑了患者的合并症，强调个体化。根据患者性别，年龄，工作性质及有无合并症，如糖尿病，卒中史，心脏疾病，不稳定血管通路等，在指南推荐的范围内进行细微调整。,2004 年EBPG 铁蛋白 100ng/ml ，TSAT 却未给出具体数值。2006 年K/DOQI CKD非透析患者铁蛋白100ng/ml或血液透析患者200ng/ml，TSAT 20% 应补铁。2012年KDIGO， TSAT30%并且铁蛋白500ng/ml,建议尝试静脉补铁提高了静脉补铁的适应症范围对TSAT3
9、0%并且铁蛋白500ng/ml不建议应用静脉补铁治疗但当患者排除急性期炎症等情况，高剂量ESA 仍不能改善贫血时，可试用铁剂治疗,铁剂应用,功能铁没有确切定义铁的补充一致飘忽不定铁状态检测何时需要补铁心防止铁负荷过度，绝对铁缺乏SF 100ng/ml ，TSAT 20% TASA SF诊断功能铁缺乏，预测静脉铁反应中效力有限,铁剂应用,SF 100ng/ml TSAT,SFND100ng/mlHD200ng/mlTSAT 20%,SF500ng/ml TSAT30%,2004 EBPG,2006 K/DOQI,2012KDIGO,铁剂应用-时机,未用铁应用ESA1.Hb水平提高 减少ESA剂量
10、2.TSAT30%SF 500ng/ml,未用铁未用ESA1.TSAT20%铁蛋白100ng/ml2. 提高HbTSAT25%SFND-CKD200HD-CKD 300,未用铁应用ESA提高Hb减少ESA.TSAT30%SF300ng/ml,2012 KDIGO,2012 KDIGO,2013欧洲,2013欧洲,未用铁未用ESA1. 提高Hb 2.TSAT30%SF500ng/ml,CKD 贫血 SF 及TSAT 绝对铁缺乏，TSAT 20%， 非透析和腹膜透析患者SF 100g/L 血液透析患者SF 200 g/L。SF 在200 500 g/L 间，和（或）TSAT30%时，Hb有望升高，
11、ESA 减量,22,中国患者IV铁剂运用8%,严重低于欧洲,上海患者的铁剂治疗情况1,欧洲DOPPS研究中患者的IV 铁剂治疗情况*2,2010 Shanghai Dialysis Registry ReportFrancesco Locatelli, et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 121132.,* DOPPS为透析预后与临床治疗模式研究,即使无铁缺乏，铁剂治疗也可以升高Hb水平ESA治疗后铁缺乏出现或者加重，口服200mg/d ，静脉总量1gTSAT、 SF敏感性和特异性有限：骨髓铁储备和治疗反应铁状态检测、Hb 上升情况ESA 剂量联
12、合分析、然后指导铁剂治疗,注意问题,合适剂量治疗，初始治疗低反应，1个月Hb未增加获得性ESA低反应，2次增加ESA剂量，增量超过稳定剂量的50%，,ESA治疗低反应,EPO抵抗的常见的原因,铁缺乏炎症性疾病慢性失血甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病维生素缺乏,多发性骨髓瘤恶性肿瘤营养不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）,个体化方案进行治疗，并评估血红蛋白下降、继续ESA 治疗和输血治疗的风险；ESA最大剂量不应高于初始剂量的4 倍。大剂量ESA 激活肾素-血管紧张素（RAS）系统、减少前列环素，导致血管
13、平滑肌细胞及内皮细胞增殖和血管增生，血管通路狭窄、血管重塑、肿瘤生长，血小板活化、E选择素及P选择素释放，血管性血友病因子（vWF）增加而引起血栓，。,一项回顾性纵向队列研究，纳入12733名接受EPO治疗的血透患者,HR,大剂量EPO导致CKD患者预后恶化,Karen S, et al. Am J Kidney Dis 2009; 54(3): 498-510.,EPO剂量越高，高血压发生率越高,高血压患者比例（%）,EPO剂量（U/kg）,.,Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 470 480.,Adapted from Fishbane. Management
14、of anemia in the nephropathic patient, 1st ed, 2008,1000,100,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,时间（天）,EPO（mIU/mL）,11,12,15,14,Hb（g/dL）,13,10,失血,促红细胞生成素应答,促红细胞生成素浓度-时间曲线,红细胞生成素受体激活剂,甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素、聚乙二醇化的合成化合物红细胞肽缺氧诱导因子调控剂等，可使Hb稳定在靶目标范围内，减少剂量调整。,长效ESA,1. Halstenson et al. Pharmacol Ther. 1991;50:70
15、2-7122. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-23953. Padhi et al Clin Pharmacokinet. 2006;45:503-5104. Dougherty et al. ASCO 20045. Macdougall et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:1211-1215,阿法依泊汀（HV）,美信罗（PD）,美信罗（HV）,达依泊汀（PD）,达依泊汀（非透析CKD患者）,倍他依泊汀（HV）,HV=健康志愿者；PD=腹膜透析患者,半衰期（小时）,134,137,133,
16、139,48.8,25.3,69.6,24.2,8.8,19.4,6.8,0,20,40,60,80,100,120,140,160,IV,SC,短效ESA,1000,100,10,EPO（mIU/mL）,Adapted from Besarab et al. J Am Soc Nephrol 1992;2:14051416,IV：静脉注射；SC：皮下注射,长效ESA,1,0.1,时间（天）,浓度（ng/mL）,10,美信罗 IV t1/2,Z = 133 h,美信罗 SC t1/2,Z = 133 h,理想曲线,理想范围,t1/2,Z： 表观终末半衰期,1. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-23952. Padhi et al. Clin Pharmacokinet. 2006;45:503-510 3. Adapted from Fishbane. Management of anemia in the nephropathic patient, 1st ed, 2008,Company Logo,
