1、肾性贫血的规范化诊疗石家庄市中医院肾内科张国瑛,贫血是慢性肾衰竭的重要并发症,各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损害, 贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（GFR）水平相关, 大约在GFR小于60mL/min/1.73m2 时贫血的发生率升高 贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关,图 1 .不同GFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列研究的446名患者的资料。所有的病人均于1994年到1997年由肾脏病专家诊治，并均未接受EPO治疗，也未行动静脉造瘘术,中国CKD患者贫血状态普遍,中国血液净化杂志，2005,4(5):235-238,2001例HD患者Hb水平构成比,肾性贫血的危害,
2、贫血影响组织氧的供应及利用和心输出量的增加，常表现疲倦、呼吸困难，导致心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力衰竭、脑供血不全、认知功能下降、性功能下降、免疫功能损伤等一系列病生理现象。 影响病人的预后及生存质量,红细胞生成的主要场所： 红骨髓红细胞合成需要的原料：蛋白质 、铁、叶酸、VB12为 其成熟的主要辅助原料,红细胞的生成,造血干细胞爆增式集落形成单位（BFU-E）集落形成单位（CFU-E）原始红细胞早幼红细胞中幼红细胞网织红细胞红细胞,（干细胞阶段）,（祖细胞阶段）,（前体细胞的增殖和分化阶段）,（网红的增殖和成熟过程）,红细胞的生成,干细胞成熟红细胞：7 天 网织红成熟红细胞：2天 红细胞
3、在血液中的平均寿命: 120 天,红细胞的生成,干细胞 (种子): 损耗或破坏: 再生障碍性贫血 不能分化成熟: 急性白血病 释放减少: 骨髓增生障碍骨髓 (土壤): 纤维化: 骨髓纤维化 替代: 恶性肿瘤因子 (养料): 生长因子: EPO不足 营养: 维生素/矿物质缺乏,红细胞的生成,肾性贫血的主要原因,慢性肾衰竭病人贫血的其它原因,红细胞生成减少铁缺乏红细胞生成抑制因子其它造血原料的缺乏甲状旁腺功能亢进铝中毒红细胞破坏增加出血,慢性肾脏病病人 何时开始贫血的检查?,存在慢性肾功能不全（Scr 2mg/dl)出现下述情况之一：绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白 11g/dl (Hct33%
4、 )绝经期后女性及成年男性病人血红蛋白 12g/dl (Hct12 g/dl糖尿病的患者，特别是并发外周血管病变的患者，需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dl合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb水平,rHu-EPO的应用策略,静脉（iv）：半衰期8小时皮下（sc）：半衰期18小时Sc比iv剂量减少15-50%，但达到同样治疗效果,非透析病人及腹膜透析病人应采取皮下注射方式血透病人首选皮下注射方式如选择皮下注射方式，每次注射的部位应不同,rHu-EPO的应用策略,EPO应用的选择,使用含苯甲基乙醇的多剂量型制品尽可能使用最小号针头注射（如29号）分多次注射每周使用小剂量的病人可给予单剂
5、量治疗在上臂、臀部、腹壁更换不同注射部位,如何从静脉用EPO转变为皮下注射,对于Hgb / Hct未达标的血透病人，从静脉推注转为皮下注射方式时，保持原每周总量不变，分2-3次使用对于Hgb / Hct已达标的血透病人，使用原每周总量的三分之二,如何从皮下用EPO转变为静脉注射,不能耐受皮下注射EPO治疗者，可以换成静脉用药静脉推注EPO的用量应比皮下注射的用量多50%，或给予120-180u/kg/w，分3次给药,EPO用法,EPO 初始用量皮下 100-120IU/KG/W静脉用药 120-150iu/KG/W,如何调整rHu-EPO剂量,Hct在治疗2-4周后比初始值增长不足2%，应将E
6、PO剂量增加原量的50%如果Hgb/ Hct 在治疗后每个月增加3g/dl (或Hct 增加 8%)，或Hgb/ Hct 超过目标值，则EPO剂量应减少25%EPO剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现,rHu-EPO治疗可能的副作用及其评价,高血压癫痫透析通路血栓肝素的用量高钾血症,高血压（15-20%）如果血压的升高发生在应用EPO治疗后, Hgb/ Hct增长很快，减少EPO用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红素相关 非肾性贫血病人应用EPO未发生血压升高,高血压原因Hct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1的产生其
7、它 措施调整干体重调整降压药物出现高血压脑病应停止应用EPO,癫痫（3%）研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说明应用EPO前是否就有癫痫有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症,透析通路血栓多数研究为历史对照或自身对照没有足够的证据表明使用EPO后自体动静脉瘘血栓发生率增加使用EPO后增加PTEF移植血管血栓发生率的证据也是模棱两可的对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的Hct为423%的病人其自体及移植血管动静脉瘘血栓的发生率都高于Hct为303%的病人，但是Hct水平、EPO剂量和血管通路血栓发生率三者之间却没有相关性,肝素用量研究表明，当Hct升高到30%以上时，凝血功能是改善
8、的应用EPO使Hct升高后对肝素用量的影响并无一致的结论应用EPO治疗的病人没有必要比不使用EPO的病人用更多的肝素,高钾血症高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用EPO比未使用者发生率高,纯红细胞再生障碍性贫血 1993年Bergrem H 报告了首例应用rHuEPO治疗过程中出现抗EPO抗体。1998年以来陆续有应用rHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的报告，国内也发现类似的病例PRCA临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至缺如,1,Hb急
9、剧下降，速度超过0.5-1.0g/dl/wk，或每1-2周就需要进行一次输注红细胞治疗。并且,2,血小板、白细胞计数正常。,如果一个患者接受ESA疗法超过4周，而有以下情况发生时，需要进行抗体介导的PRCA评价：,PRCA的发病机制尚不完全清楚。已发现抗EPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成，也有人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关应用rHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗EPO抗体导致的PRCA，可行骨穿及用ELISA方法测定血清抗体明确诊断,皮下注射EPO 达300IU/Kg/W(20000IU/W)或静脉注射rHuEPO 达到500IU/Kg/
10、W (30000IU/W)治疗4个月后， Hb仍不能达到或维持靶目标值。,“EPO抵抗”概念,来源：内源:衰老的红细胞释放的铁再利用:20mg/日外源:食物 1-2mg/日；孕妇/哺乳期2-4mg/日,造成EPO低反应性的原因,缺铁 慢性失血 感染/炎症 EPO剂量不足甲状旁腺机能亢进铝中毒（100ug/l）,营养不良/叶酸缺乏透析不充分应用血管紧张素转换酶抑制剂血液病（血红蛋白病）溶血产生抗EPO抗体（罕见）,铁的吸收、代谢,慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏,慢性肾脏病贫血病人中的25%-37.5%存在铁缺乏，经补铁治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血 有资料表明，接受rHu-EPO治疗而未输血的血
11、透病人几乎都存在铁缺乏,中国CKD患者缺铁状态普遍,根据瑞金医院华山医院等7家医院的统计报告： 460例CKD患者，缺铁的发生率为77.6绝对性缺铁发生率为12.17功能性缺铁发生率为65.43,中华内科杂志2000年(39) 6:380-383,缺铁的三个阶段,第一阶段：铁储备消耗，骨髓和肝脏储铁减少，患者没有明显症状、Hb水平正常，血清铁蛋白（SF）下降，主要生理结果是铁吸收增加，提示存在着潜在的缺铁。第二阶段：缺铁性红细胞生成减少，由于插入Hb中血红素的铁缺少，红细胞生成减少，患者的Hb开始下降，这一阶段的特点是铁储备降低，血清铁降低，TSAT降低。第三阶段：缺铁性贫血，是缺铁的晚期阶段
12、，血清铁蛋白和TSAT很低，储存铁耗竭，Hb水平低。,CKD病人什麽情况下需要接受铁剂治疗,慢性肾功能不全 贫血 有无铁缺乏？ 血清铁蛋白（SF）(证据）：反映体内储存铁的较敏感指标,接受铁剂治疗的指征,绝对铁缺乏SF（血清铁蛋白）100ng/ml， TSAT（转铁蛋白饱和度）200mg 元素铁/d，分2-3次服用小儿：2-3mg/kg/d 制剂硫酸亚铁（含20%元素铁）葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁）琥珀酸亚铁（含33%元素铁）,口服补铁注意事项口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好（证据） 胃酸缺乏或应用H2阻滞剂减少铁的吸收,接受rHu-EPO治疗的慢性肾性贫血病人予以静脉铁剂治疗的理由,
13、大多数血液透析病人口服铁剂不能维持充分的铁储备，由此导致中度贫血，使得患病率和死亡率增加使用静脉铁剂可以增加Hgb/Hct，从而改善慢性肾脏病病人的患病率和生存率静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用,美国NKF K/DOQI关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议,血液透析病人试用口服铁剂治疗是可以的，（观点）但是很难保持转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白100ng/ml 和Hgb/Hct 在11-12g/dl /33%-36% 。（证据）多数血透患者需给予静脉铁剂治疗贫血（证据）,1、血清铁(SI) : Serumiron(铁+转铁蛋白) 可在一定程度上反映循环中的铁量，包含可供形成红细胞的Hb，但
14、是因为变化甚大，不能单独作为是否缺铁的评估指标。 SI昼夜变化大，影响因素多，波动范围可达20-30，受感染、风湿、肿瘤、个体差异等影响，所以判断价值小。2、总铁结合力（TIBC）：Total iron-binding capacity 能与血浆中转铁蛋白全部结合时的铁的总量。 (N:50-70umol/L)血清中的铁是以与转铁蛋白结合成复合物形式存在的，而转铁蛋白只有1/3被饱和，尚有2/3的转铁蛋白未与铁结合，当转铁蛋白全部与铁结合时，铁的总量即为总铁结合力。它代表铁的总量与转移常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成，特别是对于血液透析的病人,3、转铁蛋白（Tf
15、）：Transferrin 铁与血浆中1球蛋白结合而成，是表示铁的转运，并不是缺铁的直接代表。4、转铁蛋白饱和度（TSAT）:(Transferrin Saturation N20%) 血清铁/总铁结合力100 代表铁的利用，是判断功能性缺铁的重要指标(TSAT20%)。它反映了可用于红细胞生成的铁。,血清铁蛋白（SF）： Serum Ferritin 代表体内储存的铁量，是判断缺铁的重要指标(SF100ug/l)。6、低色素性红细胞的百分比（K/DOQI2002） “低色素性红细胞”是指红细胞内血红蛋白的含量低于28g/L的红细胞 它与整个红细胞之比，是与红细胞内铁的含量有关，是缺铁的重要指
16、标 正常人或未接受EPO治疗的患者，此百分比小于2.5，当低色素性红细胞百分比大于10时说明有缺铁 无论功能性缺铁还是绝对性缺铁都有此比例大于107、网织红细胞血红蛋白含量（CHr）（K/DOQI2006）CHr大于29pg/细胞,绝对性缺铁：EPO增加了红细胞生成速度，对SF浓度产生快速影响。Hb浓度增加1g/dl需要20ug/l的SF（Cavill，1962）。铁储备低患者，在应用EPO后，红细胞的生成使铁储备耗尽，导致绝对缺铁。功能性缺铁：铁储备足够的患者，当储备铁不能快速转运，以满足骨髓受EPO刺激后生成红细胞时对铁的大量需求，可发展成功能性缺铁。这是引起EPO治疗反应不佳的最常见原因
17、。,NKF K/DOQI关于慢性性肾脏病贫血治疗的建议,血液透析病人如果转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白水平100ng/ml，而Hgb/Hct200ng/ml; 和TSAT20%，或CHr29pg/cell。,2,ND-CKD和PD-CKD患者：SF100ng/ml; 和TSAT20%。,3.2.3铁剂治疗的目标：,3.2铁剂的使用,1,如果SF高于500ng/ml，无充分证据推荐需常规使用静脉铁剂。当SF高于500ng/ml，对是否使用静脉铁剂治疗，应评价ESA反应性、Hb和TSAT水平、患者的临床状态，从而决定是否使用。,3.2.4铁蛋白水平的上限：,3.2铁剂的使用,3.2.5给药途径：
18、,1,HD-CKD患者：首选的用药途径是静脉输注。（强烈推荐）,2,ND-CKD和PD-CKD患者：铁剂的给药途径即可以是静脉滴注，也可以口服，但静脉可能更有益。,3.2铁剂的使用,1,无论使用什么剂量的右旋糖酐铁，都应具备复苏药物和训练有素的团队，以评价和复苏过敏反应。,3.2.6过敏反应：,3.3HD-CKD患者ESA治疗的药物及非药物辅助手段的应用,1,左旋肉毒碱：无充分证据推荐使用左旋肉毒碱治疗CKD患者的贫血。,2,维生素C：无充分证据推荐使用维生素C治疗CKD患者的贫血。,3,雄激素：雄激素不应当用作伴CKD患者贫血ESA的辅助治疗。（强烈推荐）,3.4输血治疗,1,没有某一个Hb浓度用于判断是否需要输血。特别指出，针对慢性贫血患者推荐的Hb靶目标不应当作为输血的指征。,谢谢！,
