1、动脉导管未闭(PDA):治还是不治,Kris Sekar博士儿科教授OU健康科学中心美国俄克拉荷马州俄克拉荷马城中国2014年10月,目 标,复习PDA的流行病学、病理生理和临床识别。查阅各种支持PDA治疗方案的科学文献。讨论环化酶抑制剂(COX),包括布洛芬和静脉消炎痛的作用、临床经验和问题。 恰当的治疗策略、优化的结果。,开放的动脉导管是胎儿期连接肺动脉和降主动脉之间的通道宫内,胎儿血液从肺循环发出到达主动脉,最终在胎盘进行气体交换右至左分流取决于肺脉管阻力,介绍PDA,胎儿血液循环,1. Evans. Advances in Neonatal Care. 2003;(3)4:168-17
2、7.,From mcb.berkley.edu/courses/mcb135e/fetalc.html. Accessed Aug. 23, 2007.,Ductusarteriosus,Descendingaorta,Pulmonaryartery,Placenta,Aorta,出生前血液循环,UV 70%,RA 55%,LA 65%,UA 30%,出生后血液循环,PDA的定义,先天性心脏缺陷的特点是肺血流量增加第4种最常见的先天性心脏缺陷(如果生后动脉导管开放开放超过72小时被确诊)严重程度取决于开放导管大小、胎龄和肺血管阻力与新生儿发病率和死亡率显著相关,1. Sadowski SL.
3、Cardiovascular Disorders. Core Curriculum for Neonatal Intensive Care Nursing 3rd Ed. Verklan 343:728-39. 3. Pegoli W. 2005 Principles and Practice of Pediatric Surgery 4th Ed. www.virtualpediatrichospital.org/providers/Me.metaTextbook of Pediatric Radiology. Accessed 8/16/07.,PDA与胎龄和出生体重相关,PDA的发病率与
4、胎龄(GA)呈负相关0.02%到0.006%的婴儿胎龄 28周高达60%PDA的发病率与出生体重(BW)呈负相关体重501 - 1500 g 有PDA症状的发生率为31%,1. Neish S, et al. Available at: Accessed March 13, 2007. 2. Sethuraman G, et al. Available at: Accessed March 21, 2007.3. The Vermont-Oxford Trials Network. Pediatrics.1993;91:540-545.,足月儿导管关闭有两种功能关闭,平滑肌细胞收缩(小时)
5、解剖关闭,血管内膜增厚、重构和肌细胞失去光滑(天)早产儿动脉导管对前列腺素的敏感性增加。出生后导管收缩减弱差异不大的低氧血症作用于血管壁没有解剖重建 重新开放的高风险。出生后NO产生,调节管的开放,Clyman R, Biol Neonate 89:330-335, 2006,前列腺素对导管关闭的影响,氧诱导DASMC导管的收缩,Shannon EG et al. Pediatrics 2010;125:1020-30,血管滋养管在足月和早产动脉导管开放,Kajino, et al Pediatric Research 51:228-35, 2002,营养血管的前缘,与肌肉外膜相邻,血小板收缩
6、导管密封,Shannon EG et al. Pediatrics 29010;125:1020-30,血管重构PDA,宫内保持导管开放,血管管腔内压力升高血管扩张的前列腺素（PG）*循环中PGE2一氧化氮一氧化碳,Clyman R, Biol Neonate 89:330-335, 2006,动脉氧分压增高血压下降。循环中PGE2下降。PGE2受体数量减少。,出生后导管收缩,导管通畅的影响因素,*负责合成前列腺素的酶（COX-1和COX-2）在胎儿DA表达。,PDA的血流动力学的影响,当左心室血流左向右分流50%，皮肤、骨骼和骨骼肌供血减少。其次是胃肠道和肾脏血流减少。.肺血流量的增加可能会
7、导致肺出血,Clyman R, Biol Neonate 89:330-335, 2006,PDA相关并发症,伴有全身缺氧的呼吸窘迫充血性心力衰竭（CHF）支气管肺发育不良（BPD）坏死性小肠结肠炎（NEC）颅内出血（ICH）肺出血机械通气肠内喂养不耐受早产儿视网膜病变（ROP）死亡,1. Clyman RI. In: Averys Diseases of the Newborn. 1998:699-710. 2. Clyman RI. J Pediatr. 1996;128:601-607.3. Clyman et al. The Journal of Pediatrics. 2007: 4
8、6-50.e2.,尽管持续的PDA与新生儿发病率有关，引起这些疾患是近期发现。,PDA并发症,BPD的发展：左到右分流增加肺血流量，增加肺通气支持。BPD的OR 1.9。PDA婴儿脑血流量影响:主要在心脏舒张期, PDA SVC显著下降,消炎痛致IVH发生率降低。PDA减少肠血流量:减少的幅度取决于PDA大小呈负相关，可能是NEC的危险因素.,Noori, J perinatol 2010;30:S31-S37,PDA和重度BPD的发病率(用氧 36周PMA),* P 0.05 vs no PDA + 7 days,PDA的临床表现,体格检查和X线表现呼吸急促心动过速心前区搏动水冲脉收缩期杂音
9、肺水肿心影增大临床相关性喂养不耐受尿量减少代谢性酸中毒充血性心力衰竭,1. Merck Manual. Available at: Accessed March 14, 2007.2. Clyman RI. In: Averys Diseases of the Newborn. 7th ed. 1998:699-710.,http:/myweb.lsbu.ac.uk/dirt/museum/p6-71.html (London South Bank University),PDA诊断,急诊超声心动图(ECHO)LA/Ao比1.4导管直径1.5 mm 全舒张期降主动脉血流反向,Clyman R
10、I. In: Averys Diseases of the Newborn. 1998:699-710. Malviya M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2003;3:CD003951.,Courtesy of B Van Overmeire, MD, PhD,导管直径,Evans et al, NeoReviews: Vol 5 No 3: 2004,PDA治疗选项,包括保守的方法药物治疗动脉导管开放外科手术,“留心的等待”,产前类固醇、流体限制, ,治疗方案优点和缺点,缩写:NEC =坏死性小肠结肠炎,IVH =脑室内出血,罗普=早产儿视网膜病变
11、, BPD=支气管肺的发育不良,CLD =慢性肺病1. Hermes-DeSantis ER, Clyman RI.J Perinatol 2006;26:s14-s18.2.Levin M et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;290:r359-r364.3.Clyman RI et al. Pediatr Res 1999;45:19-29.4.Aranda JV, Thomas R.NeoReviews 2005;6(11):e516-e523. 5.VanOvermeire B, Chemtob S.Semin Fetal
12、 Neonatal Med 2005;10:177-94.6.Malviya M, Ohlsson A, Shah S. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD003951. DOI: 10.1002/14651858.CD003951.7.Kabra NS et al. J Pediatr 2007;150(3):229-34.8.Chorne N et al.Pediatrics 2007;119:1165-71.,Koch J, et al. Pediatrics. 2006;117:1113
13、-1121.,永久关闭PDA,n = 42/122.,60,70,80,90,100,110,120,122,自发永久关闭PDA与胎龄,患者SPC(%),n = 3,n = 20,n = 8,n = 11,胎龄(星期),Koch J, et al. Pediatrics. 2006;117:1113-1121.,N = 122。患者程控= 42。程控=自发永久关闭。,810年婴儿平均BW SPC(124)g和 27(2.1)周为34%,机制：导管对PG灵敏度（Momma 89, Clyman 81）,在多胎的婴儿发病率降低：PDA 13%比20%（P =0.016）(Abbasi 00)ANS
14、组在胎膜早破sPDA ：6% vs 18%对照组 (Morales 89)绒毛膜羊膜炎PDA减少：PDA 15 vs 24%(P = 0.018) (Elimian 00),产前类固醇,1. Abbasi S, Hirsch D, Davis J, Tolosa J, Stouffer N, Debbs R, Gerdes JS. Am J Obstet Gynecol 2000; May;182(5):1243-9.2. Morales WJ, Angel JL, OBrien WF, Knuppel RA. Obstet Gynecol 1989; 73:721-6.3. Elimian
15、A, Verma U, Beneck D, Cipriano R, Visintainer P, Tejani N. Obstet Gynecol 2000; 96(3):333-6.4. Clyman RI, Heymann MA. Pediatr Clin North Am. 1981 Feb;28(1):77-93. 5. Momma K, Takae A. Pediatr Res. 1989 Jan;25(1):69-75.,胃肠外液体量限制,* Statistically significantly different. Based on 3 randomized trials St
16、atistically significantly different. Based upon 4 studies.,Bell ER, Acarregui MJ. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD000503.,环氧合酶疗法,药理学和药代动力学疗效和安全性临床考虑,From ,From ,花生四烯酸代谢,Nonsteroidal Antiinflamatory drugs (NSAIDs) inhibit cyclooxygenase (COX) Conversion of arachidon
17、ic acid into prostoglandins.,Neonatal and Pediatric Pharmacology, 3rd Edition, SJ Yaffe and JV Aranda, editors, p670, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.,布洛芬制剂,布洛芬赖氨酸FDA批准neoProfen是美国FDA唯一批准布洛芬制剂赖氨酸是一种必需氨基酸有效的，一般耐受性良好布洛芬THAM* *没有得到FDA的批准在一些欧洲国家获得批准THAM方案是无尿和尿毒症用的缓冲液在新生儿，也是慢性呼吸性酸中毒和水杨酸中毒禁用的随机对照试验135
18、例28周的GA阳性结果,但3例肺动脉高压停止研究,*THAM = tromethamine = tris(hydroxymethyl)aminomethane.,1. Poon G. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2007;20:83-85.2. FDA. Available at: www.fda.gov/medwatch/safety/2000/jul00.htm. Accessed February 14, 2007.3. Gournay V, et al. Lancet. 2004;364:1939-1944.,COX抑制剂药理学,环氧化酶抑制剂有效改变血小板功
19、能(减少血小板粘合度)和延长出血时间调节白细胞功能抗炎活动止痛和退热的活动,早产儿药代动力学, Higher Cmax and lower cl on first postnatal day.,Neonatal and Pediatric Pharmacology, 3rd Edition, SJ Yaffe and JV Aranda, editors, p675, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.,相互作用,非甾体类抗炎药（NSAIDs）可以增加潜在出血使用类固醇存在潜在的担忧与糖皮质激素联合使用存在潜在肠穿孔。NSAID患者胃肠道出血，氢化可的松试
20、验被提前终止，布洛芬赖氨酸可以提高阿米卡星血清浓度,1 Watterberg KL, Gerdes JS, Cole CH et al. Pediatrics 2004; 114; 1649-57.2 Allegaert K, Cossey V, Debeer A, et al. Pediatr Nephrol 2005; 20(6):740-43,环氧化酶治疗的并发症,肾IVHCLDPPHNNEC胆红素,治疗时机,低剂量吲哚美辛和 预防脑室内出血,假设：低剂量吲哚美辛将降低内出血的发生率和严重程度。 剂量：0.1毫克静脉在612小时，每24小时两个以上的剂量。,结果,低剂量消炎痛显著降低IV
21、H发生率和关闭PDA。,Ment, L R et al. Pediatrics, 93:543-550, 1994,吲哚美辛在ELBW预防主要结果,吲哚美辛并不能提高生存没有感觉神经的损伤在18个月,Schmidt et al, NEJM: 344:1966-72, 2001,吲哚美辛在ELBW预防,Schmidt et al, NEJM, 344:1966-72, 2001,IDM increased PDA closure and reduced severe IVH,NICHD注册2个RCT的消炎痛预防观察(BW: 401 1250 g GA 30 weeks),Epoch 1 (199
22、1 1993) n = 4296Epoch 2 (1995 1994) n = 4167 -使用消炎痛增加 - PDA需要结扎下降 -严重脑出血无变化Epoch 3 (2002 2004) n = 4421 -使用消炎痛减少 - PDA需要结扎增加 -严重脑出血无变化,吲哚美辛减小PVL的发生率 ，4岁半和8岁有利的神经发育结局,Clyman et al. J Pediatr. 150: 46-50 2007, Fowlie PW et al. Cochrane Database Syst. Rev. CD0001: 74, 2002,Ment LR et al. Pediatrics. 10
23、5: 485-91, 2000, Ment LR et al. J Pediatr. 45:832-834, 2004,Ment. et al., 1994,TIPP, 2001,Cochrane系统预防评价,Fowlie PW, Davis PG. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD000174.,Shah SS, Ohlsson A. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD004213.,PDA早
24、期关闭 (3 d-7d),治疗小于预防模式(自发关闭)。预防重症脑出血“窗口”是“过去”。肺出血 “窗口”是“过去”。但关闭仍然有益:RDS:导管关闭伴有较少氧气和MV。较少的BPD(早产狒狒模型, 硫化硫酸钠可避免生后14天导管关闭前)。较少的死亡。较少胃肠道问题。治疗布洛芬、消炎痛有相似的功效。.吲哚美辛增加了风险（肾，胃肠道）。 手术结扎带有额外风险。,Cochrane系统治疗评价,Cooke L, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD003745.,Ohlsson, A et
25、 al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD003481.,* Asymptomatic PDA,两个疗程治疗累计关闭率,Lago P et al. Eur J Pediatr. 2002;161:202-207.,累计关闭(%),7%,24%,73%,86%,*,*,82%,69%,11%*,5%*,布洛芬* (n = 94)吲哚美辛(n = 81),剂量的药物治疗,P值并不重要,*Percentage calculated on number of patients who underwen
26、t ECHO after each dose of drug.* Ibuprofen lysine (Arfen; Lisapharma, Erba, Italy) is a European formulation. Percentage calculated on total number of patients in each treatment group. 2nd course of therapy was open-label,0,20,40,60,80,100,1,2,3,6,布洛芬、吲哚美辛的Meta-分析(9 trials, n=566),PDA关闭没有显著差异。血清肌酐浓度
27、显著降低布洛芬更优 (5试验,n = 443,p 0.001)尿量减少布洛芬更优(p 0.001)布洛芬28天需要氧气的比例显著增高 (2试验,n = 188,p 7天）,目标是优化治疗不能自发关闭的动脉导管开放。然而,治疗不太有效:生后第1周内前列腺素自然减少，因此导管持久通畅来自非前列腺素机制（例如，炎症、NSAIDs不敏感）。手术结扎有风险。,ICH肺出血NECBPDCompliance (poor)ROP手术 结扎,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 days,何时 治疗导管开放?,Medical Rx,Adapted from Clyman RI,
28、Chorne N. J Pediatr 2007;150(3):216-9.,外科手术与COX抑制剂药物治疗PDA,没有足够的数据作出是否手术或药物吲哚美辛治疗是首选治疗PDA的初始治疗。,Malviya M et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, 3: CD003951.www.eM, 2007.,From www.eM, 20072,PDA结扎手术,近期关注Camm EJ et al. Pediatr Res 04: 狒狒模型显示手术关闭导管闭合脑损伤 发生率最高的 (N=22, 5 days)Kabra NS et al.
29、 J Pediatr 07:结扎后增加了感觉神经损伤CLD、RO的风险？从TIPP试验ELBW（N =426）Chorne N et al. Pediatrics 07:调整胎龄后风险，结扎和CLD相关，与神经损伤无关。(N = 446,单中心, 28周),Kabra NS, et al. J Pediatr 2007;150(3):229-34.,Chorne N, et.al. Pediatrics. 2007;119(6):1165-74.,Camm, et.al. Ped Research. 2004 Abstract 176; 55(4): Part 2/2, p 31A.,外科关闭
30、:关注问题,声带麻痹，全身性低血压，心功能不全，呼吸困难.调整产前类固醇激素暴露、胎龄、性别、多胞胎、母亲的教育水平和吲哚美辛总剂量后，感觉神经障碍和认知迟缓的发生率、ROP、BPD增加两倍(TIPP)结扎手术相比，布洛芬治疗后肺泡生长障碍,PDA结扎后心室功能下降,良好的心室功能,较差的心功能,Noori, J perinatol 2010;30:S31-S37,布洛芬和手术结扎肺泡表面积比较,结扎不增加表面积,Chang et al. Pediatr Res 2008;63:299-302,PDA结扎保守的方法,早期结扎方法(1/99-12/04) R分流，导管直径2.0mm）， N端-P
31、RO-BNP水平升高（550pg/ ml) 敏感性100, 特异性91 。在一项研究中BNP引导治疗减少吲哚美辛d的数目。早产儿PDA心肌肌钙蛋白水平较高。,Shannon EG et al. Pediatrics 2010;125:1020-1030,治疗PDA的争议,有利于PDA治疗：几十年前RTC在不同孕龄允许性急救治疗中开始治疗。因此，PDA上常见的并发症如BPD和NEC是不知道的。吲哚美辛未能改善长期预后：尽管IVH的发病率下降（TIPP） 。药物治疗PDA有明显的副作用：肠道血流量减少，类固醇使用肠穿孔，脑血流量短暂下降，从蛋白结合位点的胆红素位移。自发性闭合率高：COX抑制剂的研
32、究大约50%,Noori, J perinatol 2010;30:S31-S37,PDA治疗或不治疗？,治疗的证据,PDA和新生儿发病率的关联（BPD）早产PDA脑血流生物学屏障受损的（CBF）延缓药物治疗与COX抑制剂的反应性降低有关PDA的持续开放会增加BPD的风险,对治疗的证据,高的自发PDA闭合率meta分析没有治疗功效-没有长期优势治疗的副作用（COX抑制剂）,治疗PDA的方法,临床：更积极的做法，对ELBW和绒毛膜羊膜炎或脓毒症、低胎龄婴儿。超声心动图:一个系统分析可减少50%结扎率(McNamara et al.)药代动力学：较少研究靶向血浆浓度治疗。布洛芬血清浓度是导管闭合成
33、功的重要因素。生化指标：B型利钠肽（BNP），氨基末端B型钠肽（NT-前BNP）、肌钙蛋白T（cTnT）可以用来识别PDA和治疗时机方案选择确定指标。,超声引导PDA治疗,Carmo KB et al. J pediatr 2009;155:819-22,吲哚美辛的总剂量,Carmo KB et al. J pediatr 2009;155:819-22,超声引导治疗是有效的，提供剂量最小化,Benitz WE Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 97: F80-F82,PDA：治疗或不治疗,PDA应被视为一个信号，而不是明确导致相关多种并发症的问题，C
34、IS最重要的结果（死亡，BPD，NEC，发育迟缓，神经损害），包括：1（无效果）和很窄（对低概率）的影响有益于早期、常规导管关闭的证据是缺乏，而确实有益的证据也是缺乏的,PDA：治疗或不治疗,常规诱导持久的PDA早期关闭应该废弃未来研究的方向旨在如液体管理,呼吸监护和输血指南等高效管理措施与结扎后COX抑制剂相比早产儿本身需撤销PDA的概念推迟到出生后第三或第四周关闭导管将降低婴儿接受治疗的比例,自发关闭将大比例出现(尤其是 1000克),Benitz WE Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 97: F80-F82,建议PDA关闭的时间路径表,Hesh
35、am Abdel-Hady et al. BioMed Res International 2013,Noori S. Seminars in Perinatology 2012;36:139-145,结 论,大约1/3的VLBW导管自发关闭。持续的PDA与发病率和死亡率相关. 早期症状治疗的基础上,超声心动图表现和心脏标志物将是可取的.功能超声心动图来预测动脉导管关闭将消除不必要的治疗与COX抑制剂监测脑、肾和肠道血液动力学将有助于识别“显著的导管”。,结 论,吲哚美辛预防的唯一的优势就是其对IVH的影响 不改变.然而神经发育结局没有观察到. 吲哚美辛和布洛芬表现出类似的效果；然而布洛芬具有更良好的安全性.手术结扎应继续作为神经发育的并发症救急方案 “可允许PDA”大型随机试验正在进行中.,.,THANK YOU,
